Toremifeentsitraat 60 mg sisaldab toimeainet, mis jääb kuulsa sugulase varju. Peaaegu kõik, kes puutuvad kokku rinnavähiga, teavad tamoksifeeni. Toremifeen on aga paljudele väljaspool onkoloogiat tegutsevatele spetsialistidelegi vähetuntud. Ometi erinevad need kaks molekuli vaid ühe klooriaatomi võrra ning just sellel väikesel detailil on üllatavalt suur mõju.
Selles artiklis selgitame arusaadavalt, mis on toremifeen ja kuidas see organismis toimib. Saate teada, kust toimeaine pärineb, mille raviks see on heaks kiidetud ning millised on olulisemad võrdlusuuringute tulemused. Erilist tähelepanu pöörame riskidele, eelkõige mõjule südamerütmile. Lõpus võtame kokku Saksamaa õigusliku olukorra ja vastame korduma kippuvatele küsimustele. Selgitame erialatermineid kohe nende esmakordsel kasutamisel.
Lühidalt kokkuvõttes
- Mis see on: toremifeen kuulub selektiivsete östrogeeniretseptori modulaatorite (SERM) hulka. Keemiliselt on see tamoksifeen, millele on lisandunud üks klooriaatom.
- Müügiloa näidustus: EL-is kasutatakse seda hormoonsõltuva metastaatilise rinnavähi esmavaliku raviks menopausijärgses eas naistel.
- Efektiivsus: otsestes võrdlustes oli see tamoksifeeniga sama tõhus, kuid mitte tõhusam.
- Suurim eririsk: toremifeen võib pikendada EKG-s QT-intervalli ja seega soodustada ohtlikke südamerütmihäireid.
- Ainevahetus: lagundamine toimub peamiselt maksaensüümi CYP3A4 kaudu. Tamoksifeeni puhul kõne all olev geen CYP2D6 on siin suures osas tähtsusetu.
- Õiguslik seisund: retseptiravim, mis on dopinguvastases seaduses sõnaselgelt nimetatud ja spordis keelatud aasta ringi.
Soomest onkoloogiasse
Toremifeeni lugu algab 1980. aastate alguses ühes Soome farmaatsiaettevõttes. Teadusrühm otsis tollal sihipäraselt tamoksifeeni teisendeid. Idee oli lihtne: veidi muudetud struktuur peaks säilitama tõestatud rinnavastase toime, kuid vähendama soovimatuid kõrvaltoimeid. Paljude katsetatud variantide seast paistis eriti silma üks klooritud ühend.
Pärast mitu aastat kestnud kliinilisi uuringuid sai toimeaine 1996. aastal Euroopa Liidus tsentraalse müügiloa. Ravim tuli turule kaubanime Fareston all. Ameerika Ühendriikide toidu- ja ravimiamet FDA andis heakskiidu 1997. aastal. Sellest ajast alates on toremifeen olnud saadaval paljudes riikides, kuid jäänud alati niširavimiks. Põhjus on ilmne: võrreldes tamoksifeeniga ei pakkunud see selget eelist efektiivsuse osas ning peagi saavutasid vanemaealiste patsientide ravis ülekaalu aromataasi inhibiitorid.
2000. aastate alguses sai teadustöö uue hoo. Tollal uuriti toremifeeni kasutamist eesnäärmevähi ja selle haiguse eelseisundite korral meestel. See areng ei viinud siiski müügiloa saamiseni. Loe selle kohta lähemalt allpool.
Klooriaatom – väike, kuid oluline erinevus
Nagu tamoksifeenil, puudub ka toremifeenil steroidne põhistruktuur. Selle põhiline ehitusüksus on trifenüületüleen. See tähendab süsinik-süsinik kaksiksidet, mille külge kinnitub kolm rõngakujulist benseenirühma. Ühe rõngaga on seotud ka lämmastikuaatomit sisaldav külgahel. Selle tõttu omandab östrogeeniretseptor pärast seondumist teistsuguse kuju kui päris östrogeeniga seondudes.
Ainus erinevus tamoksifeenist paikneb lühikeses etüülrühmas kaksiksideme kõrval. Toremifeeni puhul asendab klooriaatom seal vesinikuaatomit. See väike muudatus mõjutab seda, kuidas maks molekuli lagundab ja millised vaheühendid selle käigus tekivad. „Tsitraat” tähendab, et toremifeen moodustab siin sidrunhappega soola. Sellisel kujul on see stabiilsem ja seda on lihtsam tablettideks pressida. Kuna sool on puhtast alusest raskem, tuleks iga koguse puhul kontrollida, mille kohta see käib.
| Omadus | Toremifeen | Tamoksifeen |
|---|---|---|
| Keemiline erinevus | Klooriaatom etüülrühmas | Etüülrühm ilma kloorita |
| Peamine lagundav ensüüm | CYP3A4 | CYP3A4 ja CYP2D6 |
| Aktiivsete metaboliitide roll | väike; lähteaine ise avaldab toimet | suur; endoksifeen annab suure osa toimest |
| DNA kahjustused roti maksas | loomkatsetes praktiliselt tuvastamatud | tuvastatavad, rottidel maksakasvajad |
| Müügiluba ELis | metastaatiline rinnavähk pärast menopausi | adjuvantravi ja metastaatiline haigus |
| Erihoiatus | QT-intervalli pikenemine EKG-s | Koostoime CYP2D6 inhibiitoritega |
Toremifeeni toime organismis
Östrogeen avaldab toimet, seondudes raku spetsiaalsete valkudega, mida nimetatakse östrogeeniretseptoriteks. Hormoon ja retseptor liiguvad koos pärilikkusaine juurde, kus nad aktiveerivad valitud geene. Paljud rinnavähirakud kasutavad seda rada kasvumootorina. Kui kasvajal on sellised retseptorid, nimetatakse seda hormoonretseptor-positiivseks ehk hormoonsõltuvaks rinnavähiks.
Toremifeen hõivab sama seondumiskoha mis östrogeen. Selle tulemusel võtab retseptor vahepealse kuju, mis olenevalt keskkonnast kas nõrgendab signaali või edastab seda vaid vähesel määral. Rinnakoes on ülekaalus pidurdav toime. Luudes, maksas ja emaka limaskestas võib toremifeen aga mõjuda osaliselt nagu nõrk östrogeen. See kahepalgelisus on iseloomulik kogu SERM-ide rühmale.
Huvitav kõrvalaspekt puudutab vere lipiidide sisaldust. 1990. aastatel Soomes tehtud uuringutes võrreldi mõlemat toimeainet naistel pärast rinnavähioperatsiooni. Mõlema ravimi toimel langes LDL-kolesterooli tase. Toremifeeni toimel tõusis lisaks „hea” HDL-kolesterooli tase. Seda, kas sellest tuleneb mõõdetav kasu südamele ja veresoontele, pole aga piisavalt suurtes uuringutes kunagi tõestatud.
Mis toimub hormonaalsüsteemis
Toremifeen ei vähenda östrogeeni hulka veres. See takistab vaid hormoonil mõnes kohas oma toimet avaldamast. Retseptorid on osaliselt blokeeritud ka vaheajus. Aju tõlgendab seda östrogeenipuudusena ja võib vabastada rohkem virgatsaineid, mis stimuleerivad sugunäärmeid. Menopausijärgsetel naistel on selle mõju tähtsus väike, sest munasarjad on hormoonide tootmise suures osas lõpetanud. Meestel võib aga testosterooni tase tõusta. Kõrgem laborinäit ei tõenda siiski tervise paranemist ega anna alust pidada ravi ohutuks.
Imendumine, lagundamine ja eritumine
Pärast allaneelamist imendub toremifeen soolestikust usaldusväärselt. Kõrgeim kontsentratsioon veres saavutatakse umbes kolme tunni pärast ning toit imendumist eriti ei mõjuta. Veres seondub toimeaine üle 99 protsendi ulatuses valkudega, eelkõige albumiiniga. Seejärel lagundab maks selle aeglaselt. Peamine roll on ensüümil CYP3A4, mis moodustab sellest eeskätt N-desmetüültoremifeeni.
Praktikas annab see märkimisväärse eelise. Tamoksifeeni toime sõltub suurel määral sellest, kui hästi inimese ensüüm CYP2D6 töötab. Toremifeeni puhul annab suurema osa toimest juba lähteaine ise. Seetõttu on pärilikud erinevused CYP2D6 töös väheolulised. Seevastu reageerib toremifeen seda tundlikumalt kõigele, mis CYP3A4 tööd kiirendab või aeglustab.
| Näitajad | Tüüpiline väärtus | Mida see tähendab |
|---|---|---|
| Aeg maksimaalse kontsentratsioonini | umbes 2 kuni 5 tundi | imendub soolestikust kiiresti |
| Seondumine valkudega | üle 99,5 % | veres on vabas vormis vaid väga väike osa |
| Poolväärtusaeg | keskmiselt umbes 5 päeva | ühtlane kontsentratsioon saavutatakse alles mitme nädala möödudes |
| Peamine metaboliit | N-desmetüültoremifeen | sarnase toimega, püsib organismis veel veidi kauem |
| Eritumine | peamiselt sapi ja väljaheitega | Neerupuudulikkus muudab ravimi sisaldust veres vähe, maksapuudulikkus aga märkimisväärselt |
Milleks toremifeen on heaks kiidetud
Euroopa Liidus on toremifeen heaks kiidetud selgelt piiritletud rühmale: menopausijärgses eas naistele, kelle rinnavähk on juba metastaase andnud. Kasvaja peab olema hormoonsõltuv ehk kandma östrogeeniretseptoreid. Lisaks on ravim mõeldud selles olukorras esmaseks hormoonraviks. Hormoonretseptoriteta kasvajate korral ei soovitata ravimi omaduste kokkuvõttes ravi sõnaselgelt. Tugevus 60 mg vastab ELis heaks kiidetud tableti tugevusele.
Operatsioonijärgseks ennetavaks järelraviks ehk adjuvantraviks ei ole toremifeen ELis heaks kiidetud. Saksamaal kasutavad ravimeeskonnad tänapäeval peamiselt tamoksifeeni või aromataasi inhibiitoreid. Toremifeen tuleb kõne alla eelkõige siis, kui need alternatiivid ei sobi individuaalsetel põhjustel. Kas see on konkreetsel juhul mõistlik valik, otsustab onkoloogiaravimeeskond.
Mida näitavad võrdlusuuringud
Kuna toremifeen oli mõeldud „täiustatud tamoksifeenina“, võrreldi seda peaaegu alati otse oma eeskujuga. Järgmises tabelis on tuntumad uuringud lihtsustatult kokku võetud.
| Uuring | Uuringus osalenud naised | Tulemus lihtsate sõnadega |
|---|---|---|
| Põhja-Ameerika uuring, Journal of Clinical Oncology 1995 | Metastaatilise rinnavähiga menopausijärgses eas naised; kaks toremifeeni tugevust võrrelduna tamoksifeeniga | Ravivastuse määr ja haiguse progresseerumiseni kulunud aeg olid võrreldavad; suurem tugevus lisakasu ei andnud |
| Põhjamaade uuring, British Journal of Cancer 1997 | Patsiendid Soomest, Rootsist ja teistest riikidest, kellel oli kaugelearenenud haigus | tõhususes ja talutavuses ei olnud märkimisväärset erinevust |
| Ida-Euroopa uuring, Breast Cancer Research and Treatment 1997 | Kaugelearenenud rinnavähiga patsiendid | tulemused olid sarnased teiste võrdlusuuringute tulemustega |
| Ühine analüüs, Breast Cancer Research and Treatment 1999 | Kolme suure võrdlusuuringu andmed kokku | toremifeen ja tamoksifeen olid üldiselt samaväärsed |
| IBCSG 12-93 ja 14-93, Annals of Oncology 2004 | Varajases staadiumis rinnavähiga naised pärast operatsiooni | mõlema ravimi korral olid taastekkemäärad sarnased; andmed ei toonud ELis kaasa müügiloa muudatust |
Oluline on ka üks teine tähelepanek: kui kasvaja ei allu enam tamoksifeenile, aitab toremifeenile üleminek vaid harva. Asjatundjad räägivad ristresistentsusest. Nii lähedaste molekulide puhul pole see üllatav. Seega ei ole toremifeen varuvariant juhtudeks, kui tamoksifeen ei toimi.
Riskid ja kõrvaltoimed
Tähelepanu südamele: QT-aeg
QT-aeg on EKG üks lõik. See näitab, kui kaua kulub südamevatsakestel pärast iga lööki elektrilise „laadimise“ taastamiseks. Kui see faas kestab liiga kaua, võib südametegevuse rütm häiruda. Halvimal juhul tekib teatav vatsakeste virvenduse vorm, mida nimetatakse torsade de pointes’iks ja mis on eluohtlik.
Selleks eraldi korraldatud uuring näitas, et toremifeen pikendab QT-aega sõltuvalt ravimi sisaldusest veres. Seetõttu lisas USA ravimiamet FDA 2009. aastal pakendi infolehele rangeima hoiatuse, nn raamitud hoiatuse. Samal aastal karmistati ka Euroopas vastunäidustusi. Kaasasündinud või omandatud QT-aja pikenemise, vere soolade tasakaaluhäirete, aeglase südametegevuse või teatud südamehaigustega inimesed ei tohi toremifeeni kasutada. Seetõttu kuuluvad enne ravi alustamist tavapärase tegevuse hulka EKG tegemine ning kaaliumi ja magneesiumi sisalduse kontrollimine.
Verehüübed
Nagu teisedki SERM-id, muudab toremifeen maksas hüübimisvalkude teket. Seetõttu suureneb jalaveenide tromboosi ja kopsuemboolia oht. Inimesi, kellel on varem olnud raske tromboos, üldjuhul ravida ei tohiks. Riski suurendab veelgi ka pikaajaline liikumatus, näiteks pärast operatsiooni.
Emakas ja loomkatsetest saadud teadmised
Emaka limaskestas toimib toremifeen osaliselt östrogeenilaadselt. Limaskest võib pakseneda, tekkida võivad polüübid ning väga harvadel juhtudel on teatatud emakavähist. Seetõttu on juba olemasolev emaka limaskesta vohamine vastunäidustus. Loomkatsetes ilmnes muide selge erinevus tamoksifeeniga: rottidel põhjustas toremifeen maksas vaevu DNA muutusi ega tekitanud maksakasvajaid. Kui hästi saab seda tulemust inimestele üle kanda, pole aga teada.
Kaltsium, maks ja silmad
Luumetastaaside korral võib kaltsiumisisaldus veres ravi alguses ohtlikult suureneda. See võib väljenduda näiteks tugeva janu, segasuse või iiveldusena. Lisaks võivad maksanäitajad tõusta, harva tekib kollatõbi. Üksikjuhtudel on silmadel täheldatud sarvkesta hägusust.
| Sagedus (lihtsustatult ravimi omaduste kokkuvõtte põhjal) | Näited |
|---|---|
| väga sage | Kuumahood, suurenenud higistamine |
| sage | Emakaverejooks, voolus, väsimus, iiveldus, pearinglus, vedelikupeetus, nahalööve, sügelus, meeleolu langus |
| aeg-ajalt | Peavalu, unehäired, isutus, kõhukinnisus, õhupuudus, kaalutõus, emaka limaskesta paksenemine, trombemboolia |
| harv kuni väga harv | Sarvkesta hägusus, maksanäitajate tõus, maksapõletik, emaka limaskesta polüübid või vähk |
Koostoimed teiste ravimitega
Toremifeeni puhul on esiplaanil kaks koostoimete rühma. Esimene puudutab südant. Paljud ravimid pikendavad juba iseenesest QT-aega. Nende hulka kuuluvad teatud südamerütmihäirete ravimid, mõned antibiootikumid, näiteks moksifloksatsiin, osa psühhotroopseid ravimeid ja metadoon. Koos toremifeeniga võivad need toimed liituda. Seetõttu on sellised kombinatsioonid ravimi omaduste kokkuvõttes keelatud.
Teine rühm puudutab maksaensüümi CYP3A4. Selle ensüümi tugevad inhibiitorid, näiteks ketokonasool või teatud makroliidantibiootikumid, suurendavad toremifeeni sisaldust organismis. Seetõttu suureneb ka südamerisk. Seevastu sellised ravimid nagu rifampitsiin, karbamasepiin, fenütoiin või naistepuna kiirendavad lagundamist ja võivad ravimi toimet nõrgendada. Lisaks võib toremifeen tugevdada varfariini tüüpi verevedeldajate toimet. Tiasiidide rühma kuuluvad diureetikumid suurendavad omakorda liiga kõrge kaltsiumitaseme ohtu. Seetõttu tuleks iga uue ravimi määramine arutada arsti või apteekriga.
Vastunäidustused ja kontrollid
Euroopa ravimi omaduste kokkuvõtte kohaselt ei tohi toremifeeni kasutada muu hulgas järgmistes olukordades:
- kaasasündinud või tuvastatud omandatud QT-aja pikenemine
- korrigeerimata vere elektrolüütide häired, eriti liiga madal kaaliumi- või magneesiumitase
- märkimisväärselt aeglustunud südametegevus, vähenenud pumbafunktsiooniga südamepuudulikkus või teadaolevad sümptomitega rütmihäired
- teiste QT-aega pikendavate ravimite samaaegne kasutamine
- olemasolev emaka limaskesta vohamine
- raske maksatalitluse häire
- ülitundlikkus toimeaine suhtes
Ravi ajal jälgivad arstid mitut näitajat. Nende hulka kuuluvad EKG, vere elektrolüüdid, maksafunktsiooni näitajad ning luumetastaaside korral kaltsiumitase. Naistel, kellel on emaka haiguste anamnees või emaka piirkonna kaebused, tehakse lisaks günekoloogiline läbivaatus. Diabeedi, südamepuudulikkuse või varasemate trombooside korral kaalutakse ravi eriti hoolikalt.
Toremifeen meestel
Toremifeen ei ole meestel kasutamiseks heaks kiidetud. Sellest hoolimata uuriti seda kahes suuremas programmis. Esimeses osalesid mehed, kes said eesnäärmevähi tõttu hormoonravi. See ravi nõrgestab luid ja suurendab luumurdude riski. Ajakirjas Journal of Urology 2010. aastal avaldatud uuringu kohaselt tekkis toremifeeni kasutamisel märkimisväärselt vähem uusi lülimurde kui platseeboga. Samal ajal esines rohkem venoosseid trombembooliaid. FDA ei andnud selleks kasutuseks müügiluba.
Teise programmi eesmärk oli toremifeeni abil takistada eesnäärmevähi eelseisundi arenemist pahaloomuliseks kasvajaks. Suur III faasi uuring, mille tulemused avaldati 2013. aastal, ei suutnud seda kaitsvat toimet veenvalt tõendada. Meeste rindade suurenemise ehk günekomastia ravimise kohta on olemas vaid mõned väikesed uuringud. Nende põhjal ei saa teha usaldusväärseid järeldusi. Mehed peavad arvestama ka samade riskidega nagu naised, sealhulgas QT-aja pikenemise ja tromboosidega.
Viis väärarusaama toremifeeni kohta
| Oletus | Selgitus |
|---|---|
| „Toremifeen on sisuliselt lihtsalt tamoksifeeni jäljendaja.“ | Toime on sarnane, kuid lagundamine ja riskiprofiil on erinevad. Eelkõige on QT-aja pikenemine eraldi ohutusküsimus. |
| „Kuna CYP2D6 ei mängi rolli, on koostoimeid vähe.“ | Vastupidi: CYP3A4 ja südame kaudu tekib palju olulisi koostoimeid. |
| „Kui tamoksifeen enam ei aita, aitab toremifeen.“ | Ristresistentsuse tõttu juhtub seda harva. Ravi ebaõnnestumise järel kasutatakse tavaliselt teistsuguse toimemehhanismiga ravimeid. |
| „Kõrgem testosteroonitase toremifeeni kasutamisel on hea märk.“ | Laborinäitaja ei asenda kasu ja riski hindamist. Meeste hormonaalhäired vajavad endokrinoloogilist hindamist. |
| „Haruldased toimeained ei jää dopingutestides vahele.“ | Toremifeen ja selle laguproduktid kuuluvad akrediteeritud dopingulaborite standardse analüüsiprogrammi hulka. |
Õiguslik olukord Saksamaal
Toremifeeni sisaldavad ravimid on Saksamaal retseptiravimid. Apteegist väljastatakse neid ainult arsti retsepti alusel. Ilma ametiasutuse loata tootmine, importimine või turustamine on ravimiseaduse (AMG) rikkumine. Lisaks nimetab dopinguvastane seadus (AntiDopG) toremifeeni oma lisas selektiivsete östrogeeniretseptori modulaatorite rühmas. Dopinguga seotud kauplemine, edasiandmine ja muu tegevus on seega karistatav.
Võistlusspordis on määrav Maailma Antidopingu Agentuuri nimekiri. Selles on toremifeen klassis S4 ehk hormooni- ja ainevahetusmodulaatorite hulgas. Keeld kehtib kogu aeg, sealhulgas treeninguperioodil. Ravi vajava haigusega sportlased võivad taotleda oma spordiorganisatsiooni kaudu meditsiinilist eriluba.
Korduma kippuvad küsimused
Kas toremifeen on tamoksifeenist parem?
Ulatuslikud võrdlusuuringud ei ole kaugelearenenud rinnavähi korral selget paremust näidanud. Mõlemad ravimid toimivad sarnaselt hästi. Erinevused puudutavad pigem ainevahetust ja riske, näiteks mõju QT-ajale.
Miks on enne ravi vaja teha EKG?
EKG abil saab kontrollida, kas QT-aeg on juba pikenenud. Sellisel juhul oleks toremifeeniga seotud ohtlike südamerütmihäirete risk liiga suur. Kontrollitakse ka kaaliumi- ja magneesiumitaset, sest nende puudus pikendab QT-aega veelgi.
Kas toremifeen on keemiaravi?
Ei. Toremifeen kuulub hormoonravi hulka. See ei ründa otseselt rakkude pärilikkusainet, vaid jätab hormoonsõltuvad kasvajad ilma olulisest kasvusignaalist.
Kas minu CYP2D6 tüüp mõjutab toremifeeni kasutamist?
Praeguste teadmiste kohaselt vähe. Toimeaine ei vaja aktiveerimiseks seda ensüümi. Palju olulisemad on ravimid, mis mõjutavad CYP3A4 või pikendavad QT-aega.
Miks tekivad kuumahood?
Östrogeen aitab ajul hoida kehatemperatuuri stabiilsena. Kui see tõrjutakse sealsetelt retseptoritelt välja, muutub temperatuuri reguleeriv keskus ülitundlikuks. Seetõttu on kuumahood ja higistamine Toremifeeni kõige sagedasemad kõrvaltoimed.
Kokkuvõte
Toremifeentsitraat 60 mg sisaldab SERM-i, mis erineb tamoksifeenist vaid ühe klooriaatomi poolest. Kaugelearenenud hormoonsõltuva rinnavähi uuringutes osutus see sama tõhusaks, kuid mitte tõhusamaks. Selle lagundamine toimub CYP3A4 kaudu, mistõttu geneetilised erinevused CYP2D6 puhul pole kuigi olulised. Küll aga kaasneb sellega eraldi tõsiselt võetav risk: QT-intervalli pikenemine. Lisaks on SERMid tüüpilised ohud, nagu tromboosid ja muutused emaka limaskestas.
Menopausijärgsetele metastaatilise rinnavähiga naistele võib Toremifeen olla üks mitmest võimalikust ravivõimalusest. Selle kasuks otsustamisel tuleb põhjalikult hinnata südant, vere soolasisaldust ja samaaegselt kasutatavaid ravimeid. Rinnamuutuste, hormoonitaseme või südamerütmi kohta küsimuste korral tasub pöörduda onkoloogi, günekoloogi või kardioloogi vastuvõtule.