Cytrynian toremifenu 60 mg zawiera substancję czynną pozostającą w cieniu słynnego krewnego. Tamoksyfen zna niemal każdy, kto zajmuje się rakiem piersi. Toremifen jest natomiast mało znany nawet wielu specjalistom spoza onkologii. Tymczasem cząsteczki obu związków różnią się tylko jednym atomem chloru, a ta drobna różnica ma zaskakująco duże konsekwencje.
W tym artykule przystępnie wyjaśniamy, czym jest toremifen i jak działa w organizmie. Dowiesz się, skąd pochodzi ta substancja czynna, w jakich wskazaniach jest zatwierdzona i jakie wyniki przyniosły najważniejsze badania porównawcze. Szczególną uwagę poświęcamy zagrożeniom, przede wszystkim wpływowi na rytm serca. Na koniec podsumowujemy sytuację prawną w Niemczech i odpowiadamy na często zadawane pytania. Terminy specjalistyczne wyjaśniamy na bieżąco.
Najważniejsze informacje w skrócie
- Co to jest: Toremifen należy do selektywnych modulatorów receptora estrogenowego (SERM). Pod względem chemicznym jest tamoksyfenem z dodatkowym atomem chloru.
- Zatwierdzone wskazanie: W UE stosuje się go w leczeniu pierwszego rzutu hormonozależnego, przerzutowego raka piersi u kobiet po menopauzie.
- Skuteczność: W bezpośrednich porównaniach osiągał podobne wyniki co tamoksyfen, ale nie był skuteczniejszy.
- Najważniejsze szczególne ryzyko: Toremifen może wydłużać odstęp QT w EKG, sprzyjając groźnym zaburzeniom rytmu serca.
- Metabolizm: Rozkład zachodzi przede wszystkim z udziałem enzymu wątrobowego CYP3A4. Gen CYP2D6, omawiany w przypadku tamoksyfenu, ma tu w dużej mierze niewielkie znaczenie.
- Aspekty prawne: lek wydawany na receptę, wymieniony z nazwy w niemieckiej ustawie antydopingowej i zakazany w sporcie przez cały rok.
Z Finlandii do onkologii
Historia toremifenu zaczyna się na początku lat 80. XX wieku w fińskiej firmie farmaceutycznej. Zespół badawczy celowo poszukiwał wówczas odmian tamoksyfenu. Pomysł był prosty: niewielka zmiana budowy miała zachować sprawdzone działanie przeciwnowotworowe w przypadku raka piersi, a zarazem ograniczyć niepożądane skutki. Spośród wielu testowanych wariantów szczególną uwagę zwrócił jeden chlorowany związek.
Po kilku latach badań klinicznych substancja czynna uzyskała w 1996 roku centralne pozwolenie na dopuszczenie do obrotu w Unii Europejskiej. Lek wprowadzono na rynek pod nazwą handlową Fareston. W 1997 roku podobną decyzję wydała amerykańska Agencja ds. Żywności i Leków (FDA). Od tego czasu toremifen jest dostępny w wielu krajach, ale zawsze pozostawał lekiem niszowym. Powód jest oczywisty: pod względem skuteczności nie dawał wyraźnej przewagi nad tamoksyfenem, a wkrótce potem u starszych pacjentek upowszechniły się inhibitory aromatazy.
Na początku lat 2000. badania podjęły drugi wątek. Toremifen badano wówczas u mężczyzn z rakiem prostaty oraz ze stanami przedrakowymi. Prace te nie doprowadziły jednak do zatwierdzenia leku. Więcej na ten temat przeczytasz poniżej.
Atom chloru jako niewielka, lecz istotna różnica
Podobnie jak tamoksyfen, toremifen nie ma szkieletu steroidowego. Jego podstawową strukturę stanowi trifenyletylen. Jest to wiązanie podwójne węgiel–węgiel, do którego przyłączone są trzy pierścieniowe grupy benzenowe. Do jednego z pierścieni przyłączony jest ponadto łańcuch boczny z atomem azotu. Dzięki niemu po związaniu z receptorem estrogenowym receptor przyjmuje inną formę niż po związaniu z właściwym estrogenem.
Jedyna różnica w porównaniu z tamoksyfenem znajduje się w krótkiej grupie etylowej obok wiązania podwójnego. W toremifenie atom chloru zastępuje tam atom wodoru. Ta niewielka zmiana wpływa na sposób rozkładania cząsteczki przez wątrobę i powstające w tym procesie produkty pośrednie. „Cytrynian” oznacza, że toremifen tworzy tu sól z kwasem cytrynowym. W tej postaci jest stabilniejszy i łatwiej sprasować go w tabletki. Ponieważ sól jest cięższa niż czysta zasada, przy każdej wartości ilościowej należy sprawdzić, czego dotyczy.
| Cecha | Toremifen | Tamoksyfen |
|---|---|---|
| Różnica chemiczna | Atom chloru w grupie etylowej | Grupa etylowa bez chloru |
| Najważniejszy enzym rozkładający | CYP3A4 | CYP3A4 i CYP2D6 |
| Rola aktywnych metabolitów | niewielka; substancja macierzysta działa sama | duża; endoksyfen w znacznym stopniu odpowiada za działanie |
| Uszkodzenia DNA w wątrobie szczurów | praktycznie niewykrywalne w badaniach na zwierzętach | wykrywalne; nowotwory wątroby u szczurów |
| Dopuszczenie do obrotu w UE | przerzutowy rak piersi po menopauzie | leczenie uzupełniające i przerzutowe |
| Szczególne ostrzeżenie | wydłużenie odstępu QT w EKG | interakcje z inhibitorami CYP2D6 |
Jak działa toremifen w organizmie
Estrogen wywiera działanie, przyłączając się do specjalnych białek w komórce, zwanych receptorami estrogenowymi. Hormon wraz z receptorem dociera do materiału genetycznego, gdzie aktywuje określone geny. Wiele komórek raka piersi wykorzystuje ten mechanizm do wzrostu. Jeśli guz ma takie receptory, mówi się o raku piersi z dodatnim wynikiem oznaczenia receptorów hormonalnych lub o raku hormonozależnym.
Toremifen zajmuje to samo miejsce wiązania co estrogen. W rezultacie receptor przyjmuje pośrednią formę, która — zależnie od otoczenia — osłabia sygnał lub przekazuje go tylko słabo. W tkance piersi przeważa działanie hamujące. Natomiast w kościach, wątrobie i błonie śluzowej macicy toremifen może częściowo działać jak słaby estrogen. To podwójne działanie jest typowe dla całej grupy SERM.
Ciekawy aspekt uboczny dotyczy lipidów we krwi. Fińskie badania z lat 90. porównywały oba leki u kobiet po operacji raka piersi. W przypadku obu obniżyło się stężenie cholesterolu LDL. Po toremifenie wzrosło dodatkowo stężenie „dobrego” cholesterolu HDL. Nie wykazano jednak w wystarczająco dużych badaniach, czy przekłada się to na mierzalne korzyści dla serca i naczyń krwionośnych.
Co dzieje się w układzie hormonalnym
Toremifen nie zmniejsza stężenia estrogenów we krwi. Zapobiega jedynie dotarciu hormonu do niektórych miejsc. Receptory są częściowo blokowane także w międzymózgowiu. Mózg interpretuje to jako niedobór estrogenów i może uwalniać więcej przekaźników pobudzających gonady. U kobiet po menopauzie efekt ten ma niewielkie znaczenie, ponieważ jajniki w dużej mierze zaprzestały produkcji hormonów. U mężczyzn może natomiast wzrosnąć stężenie testosteronu. Wyższy wynik badania laboratoryjnego nie jest jednak ani dowodem dobrego stanu zdrowia, ani oznaką bezpieczeństwa.
Wchłanianie, rozkład i wydalanie
Po połknięciu toremifen jest niezawodnie wchłaniany z jelit. Najwyższe stężenie we krwi osiąga po około trzech godzinach, a posiłek ma niewielki wpływ na wchłanianie. We krwi ponad 99 procent substancji czynnej wiąże się z białkami, przede wszystkim z albuminą. Następnie wątroba powoli ją rozkłada. Główną rolę odgrywa enzym CYP3A4, który przekształca ją przede wszystkim w N-desmetylotoremifen.
Ma to istotną zaletę w praktyce. W przypadku tamoksyfenu duża część działania zależy od tego, jak sprawnie działa enzym CYP2D6 u danej osoby. W toremifenie główny ciężar działania spoczywa już na substancji macierzystej. Dlatego dziedziczne różnice dotyczące CYP2D6 mają niewielkie znaczenie. Toremifen jest za to szczególnie wrażliwy na wszystko, co przyspiesza lub hamuje działanie CYP3A4.
| Parametr | Wartość typowa | Co to oznacza |
|---|---|---|
| Czas do osiągnięcia maksymalnego stężenia | około 2 do 5 godzin | szybkie wchłanianie z jelit |
| Wiązanie z białkami | ponad 99,5 % | tylko bardzo niewielka część występuje we krwi w postaci wolnej |
| Okres półtrwania | średnio około 5 dni | stabilne stężenie dopiero po kilku tygodniach |
| Główny metabolit | N-Desmethyltoremifen | podobnie skuteczny, pozostaje w organizmie nieco dłużej |
| Wydalanie | głównie z żółcią i kałem | Niewydolność nerek ma niewielki wpływ na stężenia, natomiast niewydolność wątroby — znaczny |
W jakich przypadkach toremifen jest dopuszczony do stosowania
W Unii Europejskiej toremifen jest dopuszczony do stosowania w ściśle określonej grupie: u kobiet po menopauzie z rakiem piersi, który zdążył już utworzyć przerzuty. Guz musi być hormonozależny, czyli mieć receptory estrogenowe. Lek jest też przeznaczony do stosowania jako pierwsza terapia hormonalna w tej sytuacji. W przypadku guzów bez receptorów hormonalnych charakterystyka produktu leczniczego wyraźnie odradza leczenie. Dawka 60 mg odpowiada mocy tabletek dopuszczonej do obrotu w UE.
Toremifen nie jest dopuszczony do stosowania w UE w profilaktycznym leczeniu uzupełniającym po operacji, tzw. terapii adjuwantowej. W Niemczech zespoły terapeutyczne stosują obecnie głównie tamoksyfen lub inhibitory aromatazy. Toremifen jest rozważany przede wszystkim wtedy, gdy te alternatywy nie są odpowiednie z indywidualnych względów. O tym, czy jest to właściwy wybór w danym przypadku, decyduje zespół onkologiczny.
Co pokazują badania porównawcze
Ponieważ toremifen miał być „ulepszonym tamoksyfenem”, niemal zawsze porównywano go bezpośrednio z pierwowzorem. Poniższa tabela w uproszczeniu podsumowuje najbardziej znane badania.
| Badanie | Uczestniczki | Wynik w prostych słowach |
|---|---|---|
| Badanie północnoamerykańskie, Journal of Clinical Oncology 1995 | Kobiety po menopauzie z przerzutowym rakiem piersi; dwie dawki toremifenu porównane z tamoksyfenem | Odsetek odpowiedzi na leczenie i czas do progresji były porównywalne; wyższa dawka nie przyniosła dodatkowych korzyści |
| Badanie nordyckie, British Journal of Cancer 1997 | Pacjentki z Finlandii, Szwecji i innych krajów z zaawansowaną chorobą | brak istotnych różnic w skuteczności i tolerancji |
| Badanie wschodnioeuropejskie, Breast Cancer Research and Treatment 1997 | Pacjentki z zaawansowanym rakiem piersi | wyniki podobne jak w pozostałych porównaniach |
| Łączna analiza, Breast Cancer Research and Treatment 1999 | Dane z trzech dużych badań porównawczych zebrane razem | Toremifen i tamoksyfen były ogółem równoważne |
| IBCSG 12-93 i 14-93, Annals of Oncology 2004 | Kobiety z wczesnym rakiem piersi po operacji | Odsetek nawrotów był podobny w przypadku obu leków; dane nie doprowadziły do zmian w zakresie dopuszczenia do obrotu w UE |
Warto zwrócić uwagę na jeszcze jedną obserwację: jeśli guz przestaje odpowiadać na tamoksyfen, zmiana leczenia na toremifen rzadko pomaga. Specjaliści mówią o oporności krzyżowej. W przypadku tak blisko spokrewnionych cząsteczek nie jest to zaskakujące. Toremifen nie stanowi więc alternatywy w sytuacji, gdy tamoksyfen okazał się nieskuteczny.
Zagrożenia i działania niepożądane
Wpływ na serce: odstęp QT
Odstęp QT to odcinek zapisu EKG. Pokazuje, jak długo komory serca potrzebują, aby po każdym uderzeniu ponownie „naładować się” elektrycznie. Jeśli ta faza trwa zbyt długo, rytm serca może zostać zaburzony. W najgorszym przypadku dochodzi do szczególnej postaci migotania komór, nazywanej torsade de pointes, która zagraża życiu.
Specjalnie zaprojektowane badanie wykazało, że toremifen wydłuża odstęp QT w zależności od stężenia we krwi. Dlatego w 2009 roku amerykańska Agencja ds. Żywności i Leków (FDA) uzupełniła ulotkę dołączoną do opakowania o swoje najsurowsze ostrzeżenie, tzw. Boxed Warning. W tym samym roku zaostrzono również przeciwwskazania w Europie. Toremifenu nie wolno podawać osobom z wrodzonym lub nabytym wydłużeniem odstępu QT, zaburzeniami stężenia elektrolitów we krwi, wolnym rytmem serca ani niektórymi chorobami serca. Dlatego przed rozpoczęciem leczenia standardowo wykonuje się EKG oraz kontroluje stężenie potasu i magnezu.
Zakrzepy krwi
Podobnie jak inne SERM, toremifen wpływa w wątrobie na wytwarzanie białek krzepnięcia. Zwiększa to ryzyko zakrzepicy żył głębokich nóg i zatorowości płucnej. Osoby, które przebyły już ciężką zakrzepicę, na ogół nie powinny być leczone tym lekiem. Ryzyko zwiększa się dodatkowo w przypadku długotrwałego unieruchomienia, na przykład po operacji.
Macica i wyniki badań na zwierzętach
W błonie śluzowej macicy toremifen działa częściowo podobnie do estrogenu. Błona śluzowa może ulec pogrubieniu, mogą powstawać polipy, a w bardzo rzadkich przypadkach zgłaszano raka macicy. Istniejący rozrost błony śluzowej macicy jest zatem przeciwwskazaniem. Badania na zwierzętach wykazały zresztą wyraźną różnicę w porównaniu z tamoksyfenem: u szczurów toremifen niemal nie powodował zmian DNA w wątrobie ani nie wywoływał guzów wątroby. Nie wiadomo jednak, w jakim stopniu można przenieść ten wynik na ludzi.
Wapń, wątroba i oczy
W przypadku przerzutów do kości na początku leczenia stężenie wapnia we krwi może niebezpiecznie wzrosnąć. Może to objawiać się na przykład silnym pragnieniem, dezorientacją lub nudnościami. Ponadto mogą wzrosnąć wartości prób wątrobowych, a w rzadkich przypadkach występuje żółtaczka. W pojedynczych przypadkach obserwowano zmętnienie rogówki.
| Częstość (w uproszczeniu według charakterystyki produktu leczniczego) | Przykłady |
|---|---|
| bardzo często | uderzenia gorąca, nadmierne pocenie się |
| często | Krwawienia z macicy, upławy, zmęczenie, nudności, zawroty głowy, zatrzymanie wody w organizmie, wysypka, świąd, obniżony nastrój |
| niezbyt często | Bóle głowy, problemy ze snem, utrata apetytu, zaparcia, duszność, przyrost masy ciała, pogrubienie błony śluzowej macicy, powikłania zakrzepowo-zatorowe |
| rzadko do bardzo rzadko | Zmętnienie rogówki, podwyższone wartości prób wątrobowych, zapalenie wątroby, polipy lub rak błony śluzowej macicy |
Interakcje z innymi lekami
W przypadku toremifenu szczególne znaczenie mają dwie grupy interakcji. Pierwsza dotyczy serca. Wiele leków samo w sobie wydłuża odstęp QT. Należą do nich niektóre leki przeciwarytmiczne, niektóre antybiotyki, takie jak moksyfloksacyna, niektóre leki psychotropowe i metadon. W połączeniu z toremifenem ich działanie może się sumować. Dlatego ChPL zabrania takich połączeń.
Druga grupa dotyczy enzymu wątrobowego CYP3A4. Silne inhibitory tego enzymu, takie jak ketokonazol lub niektóre antybiotyki makrolidowe, powodują wzrost stężenia toremifenu. Zwiększa to również ryzyko dla serca. Z kolei leki takie jak ryfampicyna, karbamazepina, fenytoina lub ziele dziurawca przyspieszają rozkład toremifenu i mogą osłabiać jego działanie. Ponadto toremifen może nasilać działanie leków przeciwzakrzepowych z grupy warfaryny. Leki moczopędne z grupy tiazydów zwiększają także ryzyko zbyt wysokiego stężenia wapnia. Każde nowe zlecenie należy więc omówić z lekarzem lub farmaceutą.
Przeciwwskazania i kontrola
Zgodnie z europejską ChPL toremifenu nie wolno stosować między innymi w następujących sytuacjach:
- wrodzone lub nabyte wydłużenie odstępu QT
- niewyrównane zaburzenia stężenia elektrolitów we krwi, zwłaszcza zbyt niskie stężenie potasu lub magnezu
- znaczne spowolnienie czynności serca, niewydolność serca z upośledzoną funkcją pompowania lub rozpoznane zaburzenia rytmu serca z objawami
- jednoczesne przyjmowanie innych leków wydłużających odstęp QT
- istniejący wcześniej rozrost błony śluzowej macicy
- ciężkie zaburzenia czynności wątroby
- nadwrażliwość na substancję czynną
Podczas leczenia lekarze kontrolują kilka parametrów. Należą do nich EKG, stężenie elektrolitów we krwi, wyniki prób wątrobowych oraz, w przypadku przerzutów do kości, stężenie wapnia. Kobiety z chorobami macicy w wywiadzie lub dolegliwościami w jej obrębie są dodatkowo poddawane badaniu ginekologicznemu. W przypadku cukrzycy, niewydolności serca lub przebytych zakrzepów leczenie jest szczególnie starannie rozważane.
Toremifen u mężczyzn
Toremifen nie jest zarejestrowany do stosowania u mężczyzn. Mimo to badano go w dwóch większych programach. Pierwszy dotyczył mężczyzn otrzymujących terapię deprywacji androgenowej z powodu raka prostaty. Leczenie to powoduje utratę masy kostnej i zwiększa ryzyko złamań. W badaniu opublikowanym w 2010 roku w Journal of Urology wykazano, że podczas stosowania toremifenu występowało znacznie mniej nowych złamań kręgów niż w przypadku placebo. Jednocześnie częściej dochodziło do żylnych powikłań zakrzepowo-zatorowych. FDA nie zatwierdziła toremifenu do tego zastosowania.
Drugi program miał na celu sprawdzenie, czy toremifen może zapobiec rozwojowi raka prostaty z jego stanu przedrakowego. Duże badanie III fazy, którego wyniki opublikowano w 2013 roku, nie wykazało przekonująco takiego działania ochronnego. Dostępnych jest tylko kilka niewielkich badań dotyczących leczenia ginekomastii, czyli powiększenia piersi u mężczyzn. Nie pozwalają one na wyciągnięcie wiarygodnych wniosków. Mężczyźni muszą również liczyć się z takimi samymi zagrożeniami jak kobiety, w tym z wydłużeniem odstępu QT i zakrzepami.
Pięć nieporozumień dotyczących toremifenu
| Przekonanie | Wyjaśnienie |
|---|---|
| „Toremifen to w zasadzie tylko naśladowca tamoksyfenu.” | Działanie jest podobne, ale metabolizm i profil ryzyka są różne. W szczególności wydłużenie odstępu QT stanowi odrębny problem związany z bezpieczeństwem. |
| „Skoro CYP2D6 nie ma znaczenia, interakcji jest niewiele.” | Wręcz przeciwnie: CYP3A4 oraz wpływ na serce wiążą się z licznymi istotnymi interakcjami. |
| „Jeśli tamoksyfen przestaje działać, toremifen pomoże.” | Ze względu na oporność krzyżową zdarza się to rzadko. Po niepowodzeniu leczenia stosuje się zazwyczaj leki o innym mechanizmie działania. |
| „Podwyższony poziom testosteronu podczas stosowania toremifenu to dobry znak.” | Wynik badania laboratoryjnego nie zastępuje oceny korzyści i ryzyka. Zaburzenia hormonalne u mężczyzn wymagają diagnostyki endokrynologicznej. |
| „Rzadkich substancji nie wykrywają testy antydopingowe.” | Toremifen i jego metabolity znajdują się w standardowym panelu akredytowanych laboratoriów antydopingowych. |
Sytuacja prawna w Niemczech
Leki zawierające toremifen są w Niemczech dostępne wyłącznie na receptę. Wydaje się je w aptekach tylko na podstawie recepty lekarskiej. Wytwarzanie, importowanie lub wprowadzanie do obrotu bez zezwolenia właściwego organu stanowi naruszenie niemieckiej ustawy o lekach (AMG). Ponadto niemiecka ustawa antydopingowa (AntiDopG) wymienia toremifen z nazwy w załączniku, w grupie selektywnych modulatorów receptora estrogenowego. Handel, przekazywanie i inne działania podejmowane w celach dopingowych podlegają karze.
W sporcie wyczynowym obowiązuje lista Światowej Agencji Antydopingowej. Toremifen znajduje się na niej w klasie S4, w grupie modulatorów hormonalnych i metabolicznych. Zakaz obowiązuje przez cały czas, również w okresach treningowych. Sportowcy i sportsmenki wymagający leczenia z powodu choroby mogą złożyć za pośrednictwem swojej federacji wniosek o zgodę na stosowanie substancji w celach terapeutycznych.
Najczęściej zadawane pytania
Czy toremifen jest lepszy od tamoksyfenu?
Duże badania porównawcze nie wykazały wyraźnej przewagi w przypadku zaawansowanego raka piersi. Oba leki działają podobnie skutecznie. Różnice dotyczą raczej metabolizmu i zagrożeń, na przykład wpływu na odstęp QT.
Dlaczego przed rozpoczęciem leczenia trzeba wykonać EKG?
Za pomocą EKG można sprawdzić, czy odstęp QT jest już wydłużony. W takim przypadku ryzyko niebezpiecznych zaburzeń rytmu serca podczas stosowania toremifenu byłoby zbyt wysokie. Kontroluje się również stężenie potasu i magnezu, ponieważ ich niedobór dodatkowo wydłuża odstęp QT.
Czy toremifen jest chemioterapią?
Nie. Toremifen należy do terapii antyhormonalnej. Nie oddziałuje bezpośrednio na materiał genetyczny komórek, lecz odbiera guzom hormonozależnym ważny sygnał wzrostu.
Czy mój typ CYP2D6 ma znaczenie przy stosowaniu toremifenu?
Według obecnej wiedzy — niewielkie. Substancja czynna nie wymaga aktywacji przez ten enzym. Znacznie ważniejsze są leki wpływające na CYP3A4 lub wydłużające odstęp QT.
Dlaczego pojawiają się uderzenia gorąca?
Estrogen pomaga mózgowi utrzymać stabilną temperaturę ciała. Gdy zostaje wyparty z tamtejszych receptorów, ośrodek termoregulacji reaguje nadmiernie. Dlatego uderzenia gorąca i napady potów są najczęstszymi dolegliwościami podczas stosowania toremifenu.
Podsumowanie
Cytrynian toremifenu 60 mg zawiera SERM, który różni się od tamoksyfenu tylko jednym atomem chloru. W badaniach dotyczących zaawansowanego, hormonozależnego raka piersi okazał się równie skuteczny, ale nie skuteczniejszy. Jest metabolizowany przez CYP3A4, dlatego różnice genetyczne dotyczące CYP2D6 mają niewielkie znaczenie. Wiąże się jednak z własnym, poważnym ryzykiem: wydłużeniem odstępu QT. Dochodzą do tego typowe dla SERM zagrożenia, takie jak zakrzepica i zmiany błony śluzowej macicy.
W przypadku kobiet po menopauzie z przerzutowym rakiem piersi toremifen może być jedną z kilku możliwości. Decyzja o jego zastosowaniu wymaga starannej oceny stanu serca, stężenia soli mineralnych we krwi i przyjmowanych leków. Osoby mające pytania dotyczące zmian w piersiach, poziomu hormonów lub rytmu serca mogą skorzystać z konsultacji onkologicznej, ginekologicznej lub kardiologicznej.