Enclomiphene Citrate

Enklomifencitrat: fokus på kroppens egen testosteronproduktion

Enklomifencitrat har blivit alltmer känt under de senaste åren. Framför allt stöter män med låga testosteronvärden på det när de söker information. Orsaken är en intressant verkningsmekanism: Enklomifen tillför inte testosteron utifrån. I stället ska det få kroppen att åter producera mer eget testosteron.

I den här artikeln får du veta vad enklomifen är och hur det hänger ihop med det välkända fertilitetsläkemedlet klomifen. Vi förklarar hur det verkar i kroppen, vad de kliniska studierna har visat och varför det ändå inte godkändes i Europa. Vi tar också upp biverkningar, kontraindikationer och den rättsliga statusen i Tyskland. Allt beskrivs så att även nybörjare lätt kan följa med.

Vad är enklomifen?

Enklomifen tillhör gruppen selektiva östrogenreceptormodulatorer, förkortat SERMs. Dessa ämnen binder till östrogenreceptorer. Beroende på vävnad blockerar de receptorn eller aktiverar den. Ett välkänt exempel på denna grupp är tamoxifen, som används vid behandling av bröstcancer.

Det är viktigt att klassificera ämnet korrekt: Enklomifen är varken en steroid eller en SARM. Det verkar inte på androgenreceptorn, utan på östrogenreceptorn. Effekten på testosteron uppstår alltså indirekt, via hjärnan. Längre ner förklarar vi hur det fungerar.

Vad betyder ”citrat”?

Tillägget ”citrat” beskriver saltformen. Den aktiva substansen är bunden till citronsyra. Det gör den stabilare och enklare att bearbeta, till exempel till tabletter. Även klomifen används i läkemedel i citratform. Saltformen påverkar inte själva effekten.

Enklomifen och klomifen: två sidor av samma mynt

För att förstå enklomifen behöver man känna till klomifen. Klomifen har varit känt som läkemedel sedan 1960-talet. I Tyskland är det till exempel godkänt för att framkalla ägglossning hos kvinnor som önskar bli gravida.

Kemiskt sett är klomifen dock inte ett enhetligt ämne. Det består av två så kallade isomerer. Isomerer har samma atomer, men de är ordnade på olika sätt i rummet, ungefär som en höger- och vänsterhand. Klomifens två isomerer kallas enklomifen och zuclomifen. De beter sig mycket olika i kroppen.

Tanken bakom Enclomiphen är därför självklar. Om det framför allt är en isomer som står för den önskade effekten, varför då inte bara använda den? Forskarna hoppades på så sätt kunna undvika biverkningarna av Zuclomiphen. Zuclomiphen stannar länge i kroppen och verkar snarare som ett svagt östrogen, vilket kan vara oönskat hos män.

Hur verkar Enclomiphen i kroppen?

Kroppens egen testosteronproduktion följer en reglerkrets. Hypotalamus i hjärnan avger signalen GnRH. Därefter frisätter hypofysen budbärarämnena LH och FSH. LH stimulerar Leydigcellerna i testiklarna att bilda testosteron. FSH är tillsammans med testosteron viktigt för spermiernas mognad.

För att nivåerna inte ska bli för höga mäter hjärnan hela tiden hormonerna i blodet. Ett viktigt mätvärde är överraskande nog östradiol. Män bildar östradiol från en del av sitt testosteron. När nivån stiger antar hjärnan att det finns tillräckligt med hormoner och bromsar frisättningen av LH och FSH.

Tricket: att göra hjärnan ”blind” för östrogen

Det är här Enclomiphen kommer in. Det blockerar östrogenreceptorerna i hypotalamus och hypofysen. Hjärnan ”ser” därmed mindre östrogen än vad som faktiskt finns. Den reagerar genom att frisätta mer GnRH, LH och FSH. Testiklarna får en starkare signal och bildar mer testosteron.

Den stora skillnaden jämfört med testosteronbehandling gäller effekten på fertiliteten. När en man får testosteron utifrån sjunker LH och FSH, och spermieproduktionen minskar ofta kraftigt. Med Enclomiphen stiger däremot LH och FSH. Spermieproduktionen bevaras därför i regel. För män som vill ha barn är detta en central aspekt.

Primär och sekundär hypogonadism

Enclomiphen kan bara verka om testiklarna i grunden är friska. Läkare skiljer mellan två former av testosteronbrist. Vid primär hypogonadism ligger problemet i själva testiklarna. De reagerar inte längre tillräckligt på LH. Då hjälper det föga med en starkare signal från hjärnan.

Vid sekundär hypogonadism fungerar däremot testiklarna, men de får för svaga signaler. Orsaker kan vara övervikt, vissa läkemedel, sjukdomar i hypofysen eller tidigare användning av steroider. Enclomiphen har undersökts för denna grupp. Vilken form det rör sig om kan endast fastställas genom en läkarundersökning med blodprover.

Hur känner man igen testosteronbrist?

Många män intresserar sig för Enclomiphen eftersom de känner sig trötta, håglösa eller mindre prestationsförmögna. Sådana besvär kan tyda på testosteronbrist. De är dock mycket ospecifika. Sömnbrist, stress, övervikt, sköldkörtelproblem, depression eller biverkningar av andra läkemedel kan ge mycket liknande symtom.

Därför är en blodprovstagning oumbärlig. Läkare mäter vanligtvis testosteronnivån på morgonen, eftersom den då är som högst. Ett enstaka lågt värde räcker inte för att ställa en diagnos. Vanligtvis görs en andra mätning en annan dag. Först när flera värden är låga och det finns passande besvär talar man om en behandlingskrävande brist.

Vilka blodvärden är viktiga?

Testosteronnivån ensam räcker inte för bedömningen. Följande laboratorievärden hjälper läkaren att fastställa orsaken till och formen av en brist.

Just LH och FSH är avgörande när det gäller frågan om Enclomiphen. Om de är låga samtidigt som testosteronet också är lågt talar det för sekundär hypogonadism. Om de är höga ligger problemet snarare i själva testiklarna.

Livsstilen som första åtgärd

Sekundär hypogonadism har ofta påverkbara orsaker. Särskilt vanligt är kraftig övervikt. Fettvävnad omvandlar mer testosteron till östradiol, vilket i sin tur bromsar hormonaxeln i hjärnan. Studier visar att en tydlig viktminskning kan höja testosteronnivån märkbart.

Även tillräckligt med sömn, regelbunden motion, mindre alkohol och behandling av sömnapné har positiva effekter. Dessa åtgärder är väl undersökta och fria från de risker som en aktiv substans medför. Därför rekommenderar många specialistläkare att man börjar med dessa åtgärder innan man diskuterar läkemedelsbehandling.

Vad visar de kliniska studierna?

Till skillnad från många forskningssubstanser har Enclomiphen faktiskt studerats på människor. Det amerikanska företaget Repros Therapeutics utvecklade det under projektnamnet Androxal. Därefter följde fas II- och fas III-studier med flera hundra män med sekundär hypogonadism.

De viktigaste resultaten kan sammanfattas så här:

• Hos en stor del av deltagarna steg testosteronvärdet på morgonen till normal nivå.
• LH och FSH steg, i stället för att sjunka som vid behandling med testosteron.
• Spermieantalet var i genomsnitt oförändrat, medan det minskade kraftigt i jämförelsegrupperna som fick testosterongel.
• Studierna pågick vanligtvis i några månader. Det saknas data över många år.

Varför godkändes det ändå inte?

Trots dessa resultat godkändes Enclomiphen varken i USA eller i Europa. Den amerikanska läkemedelsmyndigheten FDA beviljade inget godkännande och hade bland annat invändningar mot studiernas utformning. Europeiska läkemedelsmyndigheten EMA granskade en ansökan under handelsnamnet Encyzix. Dess expertkommitté rekommenderade avslag 2018.

EMA motiverade detta framför allt med två punkter. För det första ansågs det inte vara tillräckligt visat att högre testosteronvärden under behandling med Enclomiphen också förbättrar patienternas besvär. Ett bättre laboratorievärde räcker inte i sig för ett godkännande. För det andra uttryckte kommittén oro för en möjlig risk för venös tromboembolism, det vill säga blodproppar i venerna. Efter en ny granskning kvarstod den negativa rekommendationen.

Farmakokinetik: upptag och nedbrytning

Enclomiphen tas via munnen och tas upp i tarmen. Halveringstiden är enligt studiedata cirka tio timmar. Därmed bryts det ned betydligt snabbare än Zuclomiphen, som kan ansamlas i kroppen under flera veckor vid upprepad användning av Clomifen.

Enclomiphen bryts framför allt ned i levern. Enligt nuvarande kunskap spelar enzymet CYP2D6 en viktig roll i processen. Aktiviteten hos detta enzym varierar mellan olika människor. Därför kan den aktiva substansen verka olika starkt eller länge hos olika personer. Även interaktioner med andra läkemedel som påverkar detta enzym är tänkbara.

Enclomiphen jämfört med andra behandlingsalternativ

Vid lågt testosteron finns det olika medicinska behandlingsstrategier. Översikten nedan visar hur Enclomiphen skiljer sig från dem.

Varje behandlingsalternativ har sina egna för- och nackdelar. Vilken behandling som är lämplig beror på orsaken till bristen, åldern, önskemål om att få barn och eventuella samtidiga sjukdomar. Beslutet ska fattas av en urolog, androlog eller endokrinolog.

Enclomiphen utanför medicinsk användning

Inom kraftsport är Enclomiphen framför allt känt som ett medel efter användning av steroider. När man slutar med steroider är kroppens egen hormonaxel ofta kraftigt hämmad. Vissa försöker få den att komma igång snabbare igen med SERMs. För detta ändamål finns det dock inga kontrollerade studier med Enclomiphen. Dessutom är sådan användning förbjuden inom idrotten och juridiskt problematisk i Tyskland.

Den som efter användning av steroider får besvär som orkeslöshet, minskad libido eller nedstämdhet bör söka vård. En läkare kan mäta hormonnivåerna och diskutera lämplig behandling utan att döma.

Biverkningar och risker

Från kliniska studier och den långa erfarenheten av Clomifen är flera biverkningar kända. Listan är inte fullständig. Det finns få data, särskilt om långtidseffekter.

Vanligare rapporterade biverkningar

• Huvudvärk: hörde till de vanligare besvären i studier.
• Värmevallningar: en typisk följd av östrogenblockaden i hjärnan.
• Illamående och mag-tarmbesvär.
• Humörsvängningar: irritabilitet eller nedstämdhet kan förekomma.
• Spända bröst: När testosteronet ökar stiger ofta även östradiol.

Synstörningar

Synstörningar är en känd biverkning av Clomifen. De drabbade rapporterar dimsyn, ljusblixtar eller efterbilder. I produktinformationen för Clomifen-preparat står det att man i sådana fall ska avbryta behandlingen och uppsöka en ögonläkare. Det är inte slutgiltigt klarlagt om Enclomiphen ensamt medför samma risk i lika hög grad. Försiktighet är ändå befogad.

Blodproppar och blodbild

EMA angav en möjlig risk för blodproppar i venerna som ett av skälen till sitt avslag. Sådana proppar kan vandra till lungorna och bli livshotande. Varningssignaler är till exempel ett svullet, smärtande ben eller plötslig andnöd. Dessutom kan en högre testosteronnivå öka antalet röda blodkroppar.

Vem bör inte använda Enclomiphen?

Utifrån erfarenheterna av Clomifen och myndigheternas farhågor finns det flera situationer där särskild försiktighet krävs eller användning är utesluten:

• tidigare blodproppar, lungemboli eller ärftlig benägenhet att få blodproppar,
• leversjukdomar,
• pågående eller tidigare synstörningar,
• hormonberoende tumörer,
• oklara sjukdomar i hypofysen,
• graviditet och amning.

Rättsläget i Tyskland och EU

Läkemedelslagstiftning

Enclomiphen är inte godkänt som läkemedel i Tyskland eller EU. Enligt läkemedelslagen (AMG) får ett läkemedel utan godkännande inte släppas ut på marknaden. Det närbesläktade Clomifen är däremot godkänt, men receptbelagt. Det kan endast hämtas ut på apotek med läkarrecept.

Antidopningslagen

Den tyska antidopningslagen (AntiDopG) omfattar även ämnen med antiöstrogen verkan. Clomifen nämns uttryckligen i lagens bilaga. Hur Enclomiphen som isomer klassificeras i det enskilda fallet bör kontrolleras mot den aktuella lagtexten. Tillverkning, handel och överlåtelse i dopningssyfte är i alla fall riskfyllt.

Regler inom idrotten

WADA förbjuder ämnen med antiöstrogen verkan, däribland SERM-preparat som Clomifen och Tamoxifen, i klass S4. Förbudet gäller alltid, både under tävling och träning, och uttryckligen även för män. Enclomiphen omfattas av detta förbud eftersom det är en beståndsdel i Clomifen.

Situationen i andra länder

I USA är Enclomiphen inte godkänt som ett färdigt läkemedel. Där har det under de senaste åren ibland expedierats via apotek som tillverkar läkemedel på recept, vilket återkommande väcker frågor om kvalitetskontrollen. Det går inte att dra några slutsatser om Tyskland utifrån detta.

Förvaring och hållbarhet

Enclomiphen Citrat förvaras i rumstemperatur, torrt och skyddat från ljus. Förpackningen bör hållas väl försluten så att ingen fukt tränger in. Barn och obehöriga får inte ha tillgång till produkten. För laboratorier är det dessutom bra att kontrollera batchnumret mot analysintyget från ett oberoende testlaboratorium.

Vanliga frågor om Enclomiphen Citrat

Är Enclomiphen en steroid eller en SARM?

Varken eller. Enclomiphen är en SERM. Det verkar på östrogenreceptorn i hjärnan och stimulerar därigenom indirekt kroppens egen testosteronproduktion.

Vad är skillnaden jämfört med Clomifen?

Clomifen är en blandning av Enclomiphen och Zuclomiphen. Enclomiphen är endast trans-andelen. Det verkar under kortare tid och har en tydligare antiöstrogen profil.

Sänker Enclomiphen fertiliteten?

I studierna var det genomsnittliga spermieantalet oförändrat. Detta är en viktig skillnad jämfört med testosteronbehandling, som ofta minskar spermieproduktionen kraftigt.

Hjälper Enclomiphen vid alla former av testosteronbrist?

Nej. Det kan endast verka om testiklarna är friska och reagerar på LH. Vid primär hypogonadism kan man knappast förvänta sig någon effekt.

Är Enclomiphen godkänt i Tyskland?

Nej. EMA röstade 2018 emot ett godkännande i EU. Endast det besläktade Clomifen är godkänt och receptbelagt.

Är Enclomiphen tillåtet inom idrotten?

Nej. SERM är alltid förbjudna av WADA, även för män.

Slutsats

Enclomiphen Citrat bygger på en klok idé. I stället för att tillföra testosteron utifrån stimulerar det kroppens egen produktion och bevarar samtidigt fertiliteten. Kliniska studier visade att testosteronnivåerna ökade hos många män med sekundär hypogonadism. Därmed är Enclomiphen betydligt bättre undersökt än många andra ämnen av det här slaget.

Trots detta återstår viktiga frågor. Myndigheterna ansåg att nyttan för patienternas besvär inte var tillräckligt väl belagd och uttryckte oro för risken för blodproppar. Därför är Enclomiphen inte godkänt i Europa. Den som lider av symtom på testosteronbrist bör i första hand vända sig till en specialistläkare. Där kan orsaken och lämplig behandling utredas på ett säkert sätt.

Vårt tips: Ta med dina besvär, tidigare provresultat och en lista över alla läkemedel och preparat till läkarbesöket. Då får läkaren en helhetsbild och kan tillsammans med dig hitta den bästa lösningen. Det är till stor hjälp att vara öppen, även om tidigare användning av steroider eller andra ämnen.