Enclomifen Citrat 12,5 mg на пръв поглед звучи като ново активно вещество. Всъщност то е съставка на познато лекарство от над шестдесет години. Clomifen, класическо средство за лечение на безплодие, се състои от две почти идентични молекули. Едната от тях е Enclomifen. Изследователите стигнали до идеята да използват само тази част, за да стимулират собственото производство на тестостерон при мъжете.
Следващият текст обяснява как би трябвало да действа това и какво показват клиничните проучвания. Ще научите също защо регулаторните органи в САЩ и Европа са отказали да издадат разрешение. В отделен раздел са разгледани рисковете – от зрителни нарушения до кръвни съсиреци. Накрая ще намерите информация за правния статут в Германия. Специализираните термини са обяснени накратко по пътя.
Най-важното накратко
- Вид вещество: селективен модулатор на естрогенните рецептори (SERM), тоест не е хормон и не е стероид.
- Произход: E-изомерът на Clomifen, чийто втори компонент се нарича Zuclomifen.
- Механизъм на действие: Създава у мозъка впечатление за недостиг на естроген. В резултат се повишават LH, FSH и собственото производство на тестостерон в организма.
- Данни от проучвания: Няколко проучвания при мъже с наднормено тегло и нисък тестостерон показват повишени хормонални нива при запазен брой сперматозоиди.
- Разрешение: През 2015 г. американската агенция по лекарствата FDA не одобрява заявление. В ЕС заявление е отхвърлено през 2018 г.
- Основни рискове: Зрителни нарушения, венозни тромбоемболии (кръвни съсиреци), главоболие и горещи вълни.
- Правен статут: Лекарствено вещество без разрешение за употреба, включено чрез Clomifen в закона срещу допинга и забранено в спорта през цялата година.
Едно активно вещество, две огледални форми
Clomifen принадлежи към т.нар. трифенилетилени. Това са молекули с три бензенови пръстена, разположени около двойна връзка. Tamoxifen, добре познато лекарство за лечение на рак на гърдата, също принадлежи към това семейство. Поради неподвижната двойна връзка Clomifen може да съществува в две пространствени форми. Химиците ги наричат геометрични изомери. Атомите са едни и същи, различава се само разположението им в пространството.
Търговският Clomifen съдържа и двете форми. Според литературни данни Enclomifen съставлява около 60 процента, а Zuclomifen – приблизително 40 процента. Дълго време тази смес се е смятала за безпроблемна. Едва по-подробни изследвания показали, че двата компонента се държат доста различно в организма.
| Характеристика | Enclomifen | Zuclomifen |
|---|---|---|
| Изомер | E-форма (транс) | Z-форма (цис) |
| Дял в Clomifen | около 60 % | около 40 % |
| Действие върху естрогенния рецептор | предимно блокиращо | Частично подобно на естроген |
| Престой в организма | Полуживот около 10 часа | натрупва се, може да се открие дори седмици по-късно |
| Значение за мъжете | счита се за частта, която повишава LH и тестостерона | може частично да противодейства на този ефект |
Защо наименованията често предизвикват объркване
В по-старите специализирани статии двете форми се обозначават с термините „cis“ и „trans“, при това не винаги последователно. В зависимост от това коя молекулна група е използвана като отправна точка, етикетите дори са били разменяни. Затова днес химията използва по-ясната система E/Z. Енкломифенът е E-формата, а зукломифенът — Z-формата. Затова при четене на по-стари проучвания трябва внимателно да се провери кое вещество се има предвид.
Как енкломифенът въздейства върху хормоналната ос
За да разберем действието му, е полезно да разгледаме как се регулират мъжките хормони. Хипоталамусът, област в междинния мозък, отделя сигналния хормон GnRH. Хипофизата реагира на него с LH и FSH. LH стимулира клетките на Лайдиг в тестисите да произвеждат тестостерон. FSH, от своя страна, подпомага узряването на сперматозоидите.
Тази система сама ограничава активността си. Част от тестостерона се преобразува в естрадиол от ензима ароматаза. Когато нивото на естрадиола се повиши, рецепторите в мозъка регистрират излишъка и намаляват отделянето на GnRH и LH. Този механизъм често е засилен, особено при наднормено тегло, тъй като мастната тъкан съдържа много ароматаза.
Тук се намесва енкломифенът. Той се свързва с естрогенните рецептори в хипоталамуса и хипофизата, без да ги активира. Затова мозъкът „вижда“ по-малко естроген, отколкото има в действителност. В резултат отпуска спирачката и отделя повече LH и FSH. Тестисите реагират с по-високо собствено производство.
Какво се случва с енкломифена в организма
След поглъщане енкломифенът се абсорбира през червата и след това се разгражда в черния дроб. Важна роля в този процес играе ензимът CYP2D6. Той добавя хидроксилна група към молекулата. Според лабораторни изследвания образуваният продукт на разграждането (E)-4-хидроксикломифен се свързва с естрогенния рецептор дори значително по-силно от изходното вещество. Следователно вероятно част от действието се дължи на този метаболит.
Това има практически последици. CYP2D6 не работи с еднаква скорост при всички хора. Около седем процента от жителите на Централна Европа по наследство имат много бавен вариант на ензима. През 2012 г. изследователска група от Щутгарт установи при кломифен, че при такива хора се образуват значително по-малко активни метаболити. Освен това някои лекарства потискат ензима, например определени антидепресанти. Колко значим е този ефект при чист енкломифен обаче почти не е изследван целенасочено.
Кратко действие, слабо натрупване
С полуживот от около десет часа енкломифенът изчезва сравнително бързо от кръвта. Зукломифенът, напротив, се натрупва в продължение на седмици. Именно тази разлика е един от аргументите за разработването на чистото вещество. Краткият престой в организма обаче не означава, че страничните ефекти отшумяват веднага. Хормоналните промени, например повишеният хематокрит, се нормализират със закъснение.
Заместителна терапия или възстановяване?
Тестостеронът, приеман отвън, има известен недостатък. Мозъкът отчита високите нива и почти напълно потиска LH и FSH. В резултат производството на сперматозоиди намалява, често до временен стерилитет. Това е сериозен проблем за мъжете, които искат да имат деца. Енкломифенът е трябвало да запълни именно тази празнина. Затова разработчиците говорят за „възстановяване вместо заместване“.
Решаваща обаче е причината за дефицита. Лекарите разграничават две основни форми и само при едната изобщо е възможен подход чрез хормоналната ос.
| Форма | Къде е проблемът? | Типични лабораторни стойности | Може ли SERM да помогне? |
|---|---|---|---|
| Първичен хипогонадизъм | в самите тестиси, например след травма, химиотерапия или при синдром на Клайнфелтер | нисък тестостерон, високи LH и FSH | Не, тестисите не могат да реагират на повече LH |
| Вторичен хипогонадизъм | в хипоталамуса или хипофизата, често функционален при наднормено тегло | нисък тестостерон, ниски или нормални LH и FSH | Теоретично да; именно тази група е била изследвана |
Преди да се обсъжда подобно лечение, трябва да се изясни и причината за потискането на хормоналната ос. Причината може да е тумор на хипофизата, повишено ниво на хормона пролактин или лекарства като опиоиди. Блокерът на рецепторите само би прикрил подобни причини.
От лечението на безплодието до мъжкия хормон
Кломифенът е синтезиран в средата на 50-те години на XX век в американска фармацевтична компания в Охайо. Първоначално са търсени вещества, които потискат естрогена. В началото на 60-те години първите клинични доклади показват, че при жени без овулация кломифенът може отново да предизвика овулация. През 1967 г. препаратът е одобрен в САЩ за предизвикване на овулация. И до днес се предписва по цял свят за тази цел.
Андролозите използват кломифен при мъже от десетилетия извън одобрените показания, тоест „off-label“. При това е установено, че зукломифенът се натрупва в кръвта в продължение на седмици. Затова от 2000-те години нататък една тексаска компания се съсредоточава върху чистия E-изомер. Идеята е, че без дълготрайния партньор, който отчасти наподобява естрогена, действието би било по-ясно и по-лесно контролируемо. Следват няколко етапа на проучвания, включително мащабни изпитвания за одобрение.
Какво показват клиничните проучвания
Данните за енкломифена са ограничени, но не оскъдни. Най-важните проучвания сравняват активното вещество с плацебо или с тестостеронов гел. Почти всички участници са мъже с наднормено тегло, многократно установени ниски нива на тестостерон и нормални тестиси.
| Проучване | Структура | Основен резултат |
|---|---|---|
| Kaminetsky et al., J Sex Med 2013 | Фаза II, Enclomifen в сравнение с тестостеронов гел и плацебо | Тестостеронът се повишава и в двете групи с активното вещество; само при Enclomifen нивата на LH, FSH и броят на сперматозоидите се запазват |
| Wiehle et al., Fertil Steril 2014 | Рандомизирано проучване фаза II в сравнение с тестостеронов гел | При гела концентрацията на сперматозоидите спада значително, а при Enclomifen — не |
| Kim et al., BJU Int 2016 | Анализ на две проучвания фаза III | При повечето участници тестостеронът достига нормалните стойности; показателите на сперматозоидите остават стабилни, за разлика от групата с гел |
Къде проучванията имат ограничения
Тези резултати звучат обнадеждаващо. Въпреки това остават важни въпроси без отговор. Първо, проучванията обикновено са продължавали само няколко месеца. Липсват дългосрочни данни за период от години. Второ, измервани са предимно лабораторни показатели — тестостеронът в кръвта и сперматозоидите в еякулата. Почти няма надеждни доказателства за осезаемо подобрение на симптоми като умора, липса на либидо или спад в работоспособността. Трето, почти всички данни са от проучвания на един и същ производител. Засега почти няма мащабни независими повторни изследвания.
Защо не е получено разрешение за употреба
Именно тези пропуски се оказаха решаващи за активното вещество пред регулаторните органи. По-високото ниво на тестостерон първоначално е просто число. Регулаторните органи обаче искат да видят, че пациентите действително се чувстват по-добре.
САЩ: FDA, 2015
В началото на 2015 г. в САЩ е подадено заявление за разрешение за употреба. В края на същата година FDA отговаря с т.нар. Complete Response Letter. С него заявлението не се одобрява в представения му вид. Наред с другото, регулаторният орган критикува дизайна на проучването: избраните крайни показатели не са били достатъчни, за да се докаже клинична полза. Имало е и въпроси относно използваните методи за измерване. Впоследствие разрешение за употреба не е получено.
ЕС: EMA, 2018
В Европа също е подадено заявление за Enclomifen до Европейската агенция по лекарствата (EMA) за оценка. През 2018 г. компетентният комитет по лекарствените продукти за хуманна употреба (CHMP) издава отрицателно становище. Според публикуваните мотиви той е счел, че ползата не е достатъчно доказана. Освен това е изразил опасения относно риска от венозна тромбоемболия. Повторната оценка по искане на производителя потвърждава отказа. Оттогава в ЕС няма одобрен лекарствен продукт с Enclomifen.
Странични ефекти и рискове
В проучванията много участници понасят Enclomifen без сериозни проблеми. Въпреки това често са съобщавани главоболие, горещи вълни, гадене и замайване. Някои мъже са забелязали промени в настроението или раздразнителност. Тъй като повишаването на тестостерона може да доведе и до повишаване на естрадиола, по принцип са възможни чувствителност на зърната или уголемяване на млечната жлеза.
Зрителни нарушения: сериозен предупредителен сигнал
Зрителните нарушения са отдавна известен страничен ефект на Clomifen. Те включват замъглено зрение, светкавици, трептене и остатъчни образи, които остават след отклоняване на погледа. Обикновено оплакванията изчезват след спиране на приема. В редки случаи обаче са съобщавани трайни промени. Тъй като Enclomifen е основният компонент на Clomifen, трябва да се очакват подобни ефекти.
Кръвни съсиреци (венозна тромбоемболия)
Доказано е, че други SERM, като Tamoxifen и Raloxifen, повишават риска от тромбози и белодробна емболия. Европейските оценители са отчели проблем и по отношение на Enclomifen. Освен това по-високото ниво на тестостерон може да увеличи дела на червените кръвни клетки (хематокрит), което прави кръвта по-вискозна. Предупредителните признаци включват подут и болезнен крак, внезапен задух или болка в гърдите. В такива случаи е необходима незабавна медицинска помощ.
Кой трябва да бъде особено внимателен
- Хора с предишни тромбози или известно нарушение на кръвосъсирването
- Хора с чернодробни заболявания
- Мъже с първичен хипогонадизъм, при които активното вещество така или иначе не може да помогне
- Пациенти с тумори на хипофизата или необясними главоболия и проблеми със зрението
- Мъже с хормонозависими тумори или неясни стойности на простатните показатели
Какви показатели следят лекарите
При промяна на хормоналните нива в рамките на проучване или под лекарско наблюдение се провеждат редовни прегледи. Следващият обзор показва кои показатели обикновено са от значение при SERM.
| Изследване | Защо е важно |
|---|---|
| Общ и свободен тестостерон | показва дали хормоналната ос изобщо реагира |
| LH и FSH | помагат за разграничаване на първичен от вторичен дефицит и доказват ефекта върху мозъка |
| Естрадиол | често се повишава заедно с тестостерона и може да обясни оплаквания от страна на гърдите и задържане на вода |
| Хематокрит и кръвна картина | показват сгъстяване на кръвта и съответно по-висок риск от образуване на съсиреци |
| Пролактин | изключва нарушение на хипофизата като действителна причина |
| чернодробни показатели и липиди в кръвта | обща поносимост, особено при предшестващи заболявания |
| спермограма | при желание за деца проверява дали сперматогенезата е запазена |
| офталмологичен преглед | при всяка новопоявила се промяна в зрението |
Често срещани заблуди за Enclomifen
| Твърдение | Каква е истината |
|---|---|
| „Не е хормон, значи е безвреден.“ | Enclomifen не е хормон, но целенасочено променя хормоналната система. Нарушенията на зрението и рискът от тромбоза показват, че и непреките намеси могат да имат последствия. |
| „Това е просто Clomifen.“ | Това е съставна част от него. Без Zuclomifen продължителността на престоя и профилът на действие са различни, а опитът с Clomifen не може да се пренася едно към едно. |
| „Помага на всеки мъж с нисък тестостерон.“ | При увредени тестиси ефектът липсва. Подходът би бил погрешен и при причини като тумори на хипофизата. |
| „Повече тестостерон автоматично означава по-добро самочувствие.“ | Проучванията не успяха убедително да докажат точно това. Тази липса на доказателства беше една от основните причини за отказите. |
| „Не потиска нищо, значи е идеален след стероиди.“ | Тази идея често се разпространява в бодибилдинг средите. Подобна употреба не е одобрена или систематично изследвана, а рисковете остават същите. |
Правна уредба в Германия
Enclomifen е вещество, предназначено да влияе върху функциите на организма. Поради това то попада в обхвата на понятието за лекарствен продукт съгласно Закона за лекарствените продукти (AMG). В Германия няма готов лекарствен продукт с разрешение за употреба. Производството, вносът и предаването на лекарствен продукт без разрешение са забранени съгласно AMG и могат да доведат до наказателни последици.
Към това се добавя и Законът за борба с допинга (AntiDopG). В приложението към него Clomifen е посочен сред антиострогенните вещества. Съгласно съдържащата се там клауза се обхващат и изомерите на посочените вещества, което включва и Enclomifen. Пускането в обращение с цел допинг е забранено. За елитните спортисти, включени в тестова група, самото приложение също е наказуемо.
В организирания спорт се прилага забранителният списък на Световната антидопингова агенция (WADA). В него Clomifen принадлежи към клас S4 „Хормони и метаболитни модулатори“, подгрупа антиострогенни вещества. Така веществото е забранено всеки ден от годината, а не само в деня на състезанието. Лабораториите могат целенасочено да откриват Clomifen и неговите метаболити в урината.
Често задавани въпроси
Стероид ли е Enclomifen?
Не. Химически той принадлежи към трифенилетилените и няма стероиден скелет. Действа чрез естрогенните рецептори, а не чрез андрогенния рецептор.
Защо се нарича „цитрат“?
Активното вещество е под формата на сол на лимонената киселина. Тази форма е по-стабилна и се обработва по-лесно. Затова от 12,5 mg цитрат само малко над две трети са действително Enclomifen.
Може ли Enclomifen да се използва при жени?
Чистото вещество е изследвано почти изключително при мъже. При жени в лечението на безплодие продължава да се използва сместа Clomifen, и то под стриктно лекарско наблюдение.
Има ли одобрени алтернативи?
При потвърден недостиг на тестостерон в Германия се предлагат одобрени препарати с тестостерон. При желание за деца и вторичен хипогонадизъм специалистите използват, наред с други средства, гонадотропини. Кой вариант е подходящ зависи от причината и житейската ситуация.
Заключение
Enclomifen Citrat 12,5 mg е пример за елегантна идея: да се стимулира естественото производство на тестостерон в организма, вместо то да се замества с хормони отвън. Проучванията потвърдиха, че така хормоналните стойности се повишават и сперматогенезата се запазва. Не беше доказана обаче реална полза в ежедневието. Заедно с въпросите за тромбозите и нарушенията на зрението това доведе до отказани заявления в САЩ и ЕС.
В Германия веществото няма никакво разрешение за употреба, а спортните организации го включват сред допинг средствата. Ако се притеснявате от ниски стойности на тестостерона, проблеми с либидото или неизпълнено желание за деца, подходящият специалист е андролог, уролог или ендокринолог. Там причините могат да бъдат внимателно изяснени и да се обсъдят утвърдени методи на лечение.