Enclomifene citrato 12,5 mg sembra a prima vista un nuovo principio attivo. In realtà è presente da oltre sessant'anni in un farmaco noto. Il clomifene, un classico trattamento per la fertilità, è infatti composto da due molecole quasi identiche. Una di queste è l'enclomifene. I ricercatori hanno avuto l'idea di utilizzare solo questa metà per stimolare la produzione endogena di testosterone negli uomini.
Il testo che segue spiega come dovrebbe funzionare e quali risultati hanno ottenuto gli studi clinici. Scoprirà inoltre perché le autorità negli Stati Uniti e in Europa hanno negato l'autorizzazione. Una sezione è dedicata ai rischi, dai disturbi visivi ai coaguli di sangue. Alla fine troverà informazioni sulla situazione giuridica in Germania. I termini tecnici vengono brevemente spiegati nel corso del testo.
In breve
- Tipo di sostanza: modulatore selettivo dei recettori degli estrogeni (SERM), quindi non è un ormone né uno steroide.
- Origine: isomero E del clomifene, la cui seconda metà è detta zuclomifene.
- Meccanismo d'azione: simula una carenza di estrogeni nel cervello. Di conseguenza aumentano LH, FSH e il testosterone prodotto dall'organismo.
- Dati degli studi: diversi studi condotti su uomini in sovrappeso con bassi livelli di testosterone hanno mostrato un aumento dei valori ormonali, mantenendo invariato il numero di spermatozoi.
- Autorizzazione: nel 2015 la FDA, l'autorità statunitense per i farmaci, non ha approvato una domanda. Nell'UE una domanda è stata respinta nel 2018.
- Rischi principali: disturbi visivi, tromboembolia venosa (coaguli di sangue), mal di testa e vampate di calore.
- Situazione giuridica: sostanza farmacologica non autorizzata, inclusa nella legge antidoping tramite il clomifene e vietata nello sport tutto l'anno.
Un principio attivo, due immagini speculari
Il clomifene appartiene ai cosiddetti trifeniletileni. Sono molecole con tre anelli benzenici disposti attorno a un doppio legame. Anche il tamoxifene, un noto farmaco contro il cancro al seno, appartiene a questa famiglia. A causa del doppio legame rigido, il clomifene può presentarsi in due forme spaziali. I chimici le chiamano isomeri geometrici. Gli atomi sono gli stessi, cambia solo la loro disposizione nello spazio.
Il clomifene in commercio contiene entrambe le forme. Secondo la letteratura, l'enclomifene rappresenta circa il 60 % e lo zuclomifene circa il 40 %. Per molto tempo questa miscela è stata considerata innocua. Solo indagini più approfondite hanno rivelato che i due componenti si comportano in modo piuttosto diverso nell'organismo.
| Caratteristica | Enclomifene | Zuclomifene |
|---|---|---|
| Isomero | Forma E (trans) | Forma Z (cis) |
| Percentuale nel clomifene | ca. 60 % | circa 40 % |
| Azione sul recettore degli estrogeni | prevalentemente bloccante | parzialmente simile agli estrogeni |
| Permanenza nell’organismo | Emivita di circa 10 ore | si accumula, resta misurabile anche settimane dopo |
| Importanza per gli uomini | è considerata la forma che aumenta LH e testosterone | potrebbe contrastare parzialmente questo effetto |
Perché le denominazioni spesso creano confusione
Nei vecchi articoli specialistici, per le due forme compaiono i termini «cis» e «trans», non sempre in modo uniforme. A seconda del gruppo molecolare preso come riferimento, le etichette venivano persino invertite. Per questo oggi la chimica utilizza il sistema E/Z, più univoco. Enclomifene è la forma E, zuclomifene la forma Z. Chi legge studi più datati dovrebbe quindi verificare attentamente a quale sostanza si fa riferimento.
Come agisce l’enclomifene sull’asse ormonale
Per comprendere l’effetto, è utile dare un’occhiata al controllo degli ormoni maschili. L’ipotalamo, una regione del diencefalo, rilascia l’ormone di segnalazione GnRH. L’ipofisi risponde producendo LH e FSH. L’LH stimola le cellule di Leydig nei testicoli a produrre testosterone. L’FSH, invece, favorisce la maturazione degli spermatozoi.
Questo sistema si autoregola. Una parte del testosterone viene infatti convertita in estradiolo dall’enzima aromatasi. Quando i livelli di estradiolo aumentano, i recettori nel cervello rilevano l’eccesso e riducono il rilascio di GnRH e LH. Questo meccanismo è spesso più marcato in caso di sovrappeso, perché il tessuto adiposo contiene molta aromatasi.
È qui che entra in gioco l’enclomifene. Occupa i recettori degli estrogeni nell’ipotalamo e nell’ipofisi senza attivarli. Perciò il cervello «percepisce» una quantità di estrogeni inferiore a quella effettivamente presente. Di conseguenza, allenta il freno e rilascia più LH e FSH. I testicoli reagiscono aumentando la produzione endogena.
Cosa succede all’enclomifene nell’organismo
Dopo l’assunzione, l’enclomifene viene assorbito attraverso l’intestino e successivamente metabolizzato nel fegato. Un ruolo centrale è svolto dall’enzima CYP2D6, che aggiunge una gruppo idrossilico alla molecola. Secondo gli studi di laboratorio, il metabolita risultante, (E)-4-idrossiclomifene, si lega al recettore degli estrogeni persino molto più fortemente della sostanza di partenza. È quindi probabile che una parte dell’effetto sia dovuta a questo metabolita.
Ciò ha conseguenze pratiche. L’enzima CYP2D6 non lavora alla stessa velocità in tutti gli individui. Circa il sette per cento degli abitanti dell’Europa centrale possiede, per ragioni genetiche, una variante dell’enzima molto lenta. Nel 2012 un gruppo di ricerca di Stoccarda ha dimostrato, per il clomifene, che in queste persone si formano molti meno metaboliti attivi. Inoltre, alcuni farmaci inibiscono l’enzima, come determinati antidepressivi. Tuttavia, l’entità di questo effetto nel caso dell’enclomifene puro è stata studiata in modo specifico solo raramente.
Azione breve, scarso accumulo
Con un’emivita di circa dieci ore, l’enclomifene scompare dal sangue relativamente in fretta. Lo zuclomifene, invece, si accumula nell’arco di settimane. Questa differenza è stata uno degli argomenti a favore dello sviluppo della sostanza pura. La breve permanenza nell’organismo non significa però che gli effetti collaterali cessino subito. Le alterazioni ormonali, come un ematocrito elevato, regrediscono solo con un certo ritardo.
Sostituzione o ripristino?
Il testosterone somministrato dall’esterno presenta un noto svantaggio. Il cervello rileva i livelli elevati e riduce quasi completamente LH e FSH. Di conseguenza, la produzione di spermatozoi diminuisce, spesso fino a causare infertilità temporanea. Per gli uomini che desiderano avere figli è un problema serio. L’enclomifene avrebbe dovuto colmare proprio questa lacuna. Gli sviluppatori parlavano quindi di «ripristino anziché sostituzione».
È tuttavia fondamentale individuare la causa della carenza. I medici distinguono due forme principali, e solo per una di esse è concepibile un approccio basato sull’asse ormonale.
| Forma | Dove si trova il problema? | Valori di laboratorio tipici | Un SERM può essere utile? |
|---|---|---|---|
| Ipogonadismo primario | nei testicoli stessi, ad esempio dopo una lesione, una chemioterapia o in caso di sindrome di Klinefelter | testosterone basso, LH e FSH alti | No, i testicoli non possono rispondere a un aumento di LH |
| Ipogonadismo secondario | nell’ipotalamo o nell’ipofisi, spesso di origine funzionale in caso di sovrappeso | testosterone basso, LH e FSH bassi o normali | In teoria sì; è proprio questo gruppo a essere stato studiato |
Prima di prendere in considerazione un trattamento del genere, occorre inoltre chiarire perché l’asse ormonale sia inibito. La causa potrebbe essere un tumore dell’ipofisi, un aumento dei livelli di prolattina o l’assunzione di farmaci come gli oppioidi. Un bloccante dei recettori si limiterebbe a mascherare queste cause.
Dall’ambulatorio per la fertilità agli ormoni maschili
Il clomifene fu sintetizzato a metà degli anni 1950 presso un’azienda farmaceutica statunitense in Ohio. Inizialmente si cercavano sostanze in grado di inibire gli estrogeni. All’inizio degli anni 1960, i primi rapporti clinici mostrarono che le donne che non ovulavano potevano riprendere a ovulare con il clomifene. Nel 1967 il farmaco fu approvato negli Stati Uniti per indurre l’ovulazione. Ancora oggi viene prescritto in tutto il mondo a questo scopo.
Gli andrologi utilizzano il clomifene negli uomini da decenni al di fuori delle indicazioni autorizzate, cioè «off-label». Si è osservato che lo zuclomifene si accumula nel sangue per settimane. Per questo, a partire dagli anni 2000, un’azienda texana ha puntato sull’isomero E puro. L’idea era che, senza il suo partner di lunga durata e in parte simile agli estrogeni, l’effetto sarebbe stato più chiaro e più facile da controllare. Sono seguite diverse fasi di studio, fino a grandi studi di autorizzazione.
Cosa mostrano gli studi clinici
I dati su enclomifene sono limitati, ma non scarsi. Gli studi più importanti hanno confrontato il principio attivo con un placebo o con un gel a base di testosterone. Quasi tutti i partecipanti erano uomini in sovrappeso con valori di testosterone ripetutamente bassi e testicoli nella norma.
| Studio | Struttura | Risultato principale |
|---|---|---|
| Kaminetsky et al., J Sex Med 2013 | Studio di fase II, enclomifene a confronto con gel a base di testosterone e placebo | Il testosterone è aumentato in entrambi i gruppi trattati; solo con enclomifene i livelli di LH e FSH e la conta spermatica si sono mantenuti |
| Wiehle et al., Fertil Steril 2014 | Studio randomizzato di fase II a confronto con gel a base di testosterone | Con il gel la concentrazione degli spermatozoi è diminuita nettamente, mentre con enclomifene no |
| Kim et al., BJU Int 2016 | Analisi di due studi di fase III | Nella maggior parte dei partecipanti il testosterone ha raggiunto i valori normali; i valori spermatici si sono mantenuti stabili, a differenza del gruppo trattato con gel |
I limiti degli studi
Questi risultati sono incoraggianti. Tuttavia, restano importanti questioni aperte. In primo luogo, gli studi sono durati per lo più solo pochi mesi. Mancano dati a lungo termine su più anni. In secondo luogo, hanno misurato soprattutto valori di laboratorio, cioè il testosterone nel sangue e gli spermatozoi nell’eiaculato. Non è stato dimostrato in modo affidabile se sintomi come stanchezza, calo della libido o diminuzione delle prestazioni migliorino sensibilmente. In terzo luogo, quasi tutti i dati provengono da studi dello stesso produttore. Finora sono state condotte pochissime verifiche indipendenti su larga scala.
Perché l’autorizzazione è stata negata
Sono state proprio queste lacune a compromettere il percorso del principio attivo presso le autorità. Un valore di testosterone più alto, di per sé, è solo un numero. Le autorità regolatorie vogliono invece verificare che i pazienti stiano effettivamente meglio.
USA: FDA, 2015
All’inizio del 2015 è stata presentata negli USA una domanda di autorizzazione. Alla fine dello stesso anno, la FDA ha risposto con una cosiddetta Complete Response Letter. Con questa comunicazione, la domanda non viene approvata nella forma presentata. Tra le altre cose, l’autorità ha criticato il disegno dello studio: gli endpoint scelti non erano sufficienti a dimostrare un beneficio clinico. Sono stati sollevati anche dubbi sui metodi di misurazione utilizzati. In seguito non è stata concessa alcuna autorizzazione.
UE: EMA, 2018
Anche in Europa era stata presentata all’Agenzia europea per i medicinali (EMA) una domanda di autorizzazione per enclomifene. Nel 2018 il comitato competente per i medicinali per uso umano (CHMP) ha espresso un parere negativo. Secondo le motivazioni pubblicate, il beneficio non era sufficientemente dimostrato. Inoltre, il comitato ha rilevato preoccupazioni riguardo al rischio di tromboembolia venosa. Un riesame richiesto dal produttore ha confermato il rifiuto. Da allora, nell’UE non è stato autorizzato alcun preparato a base di enclomifene.
Effetti collaterali e rischi
Negli studi molti partecipanti hanno tollerato enclomifene senza particolari problemi. Tuttavia, sono stati segnalati frequentemente mal di testa, vampate di calore, nausea e vertigini. Alcuni uomini hanno notato sbalzi d’umore o irritabilità. Poiché un aumento del testosterone può comportare anche un aumento dell’estradiolo, sono possibili sensibilità dei capezzoli o ingrossamento della ghiandola mammaria.
Disturbi della vista: un serio segnale d’allarme
I disturbi della vista sono noti da tempo con il clomifene. Possono includere vista offuscata, lampi di luce, sfarfallii e immagini residue che persistono dopo aver distolto lo sguardo. Nella maggior parte dei casi questi disturbi scompaiono dopo la sospensione del trattamento. In rari casi, tuttavia, sono state segnalate alterazioni persistenti. Poiché enclomifene è il componente principale del clomifene, sono prevedibili effetti simili.
Coaguli di sangue (tromboembolia venosa)
È dimostrato che altri SERM, come tamoxifene e raloxifene, aumentano il rischio di trombosi ed embolia polmonare. Anche per enclomifene i valutatori europei hanno rilevato un problema in questo senso. Inoltre, un livello più alto di testosterone può aumentare la percentuale di globuli rossi (ematocrito), rendendo il sangue più viscoso. I segnali d’allarme sono una gamba gonfia e dolorante, improvvisa difficoltà respiratoria o dolore toracico. In questi casi è necessario rivolgersi subito a un medico.
Chi deve prestare particolare attenzione
- Persone che hanno avuto trombosi in passato o soffrono di un disturbo noto della coagulazione
- Persone con malattie del fegato
- Uomini con ipogonadismo primario, nei quali il principio attivo non può comunque essere efficace
- Pazienti con tumori dell’ipofisi o mal di testa e problemi alla vista di origine non chiarita
- Uomini con tumori ormono-dipendenti o valori della prostata non chiari
Quali valori monitorano i medici
Chi modifica i propri ormoni nell’ambito di uno studio o sotto controllo medico viene sottoposto a controlli regolari. La panoramica seguente mostra quali valori vengono generalmente monitorati durante il trattamento con un SERM.
| Esame | Perché è importante |
|---|---|
| Testosterone totale e libero | indica se l’asse ormonale reagisce effettivamente |
| LH e FSH | distinguono una carenza primaria da una secondaria e dimostrano l’effetto sul cervello |
| Estradiolo | spesso aumenta anch’esso e può spiegare fastidi al seno e ritenzione idrica |
| Ematocrito ed emocromo | indicano un possibile ispessimento del sangue e quindi un maggior rischio di coaguli |
| Prolattina | esclude un disturbo dell’ipofisi come causa effettiva |
| Valori epatici e lipidi nel sangue | tollerabilità generale, soprattutto in presenza di patologie preesistenti |
| Spermiogramma | in caso di desiderio di paternità, verifica se la produzione di spermatozoi rimane conservata |
| Controllo oculistico | in caso di qualsiasi alterazione della vista di nuova insorgenza |
Falsi miti frequenti sull’Enclomifene
| Affermazione | Cosa c’è dietro |
|---|---|
| «Non è un ormone, quindi è innocuo.» | L’Enclomifene non è un ormone, ma modifica in modo mirato il sistema ormonale. I disturbi visivi e il rischio di trombosi dimostrano che anche gli interventi indiretti possono avere conseguenze. |
| «È solo Clomifene.» | È un suo componente. In assenza di Zuclomifene, la permanenza nell’organismo e il profilo d’azione sono diversi, e l’esperienza con il Clomifene non è trasferibile in modo diretto. |
| «Aiuta ogni uomo con poco testosterone.» | In presenza di testicoli danneggiati, l’effetto viene meno. Anche in caso di cause come i tumori dell’ipofisi, questo approccio sarebbe sbagliato. |
| «Più testosterone significa automaticamente più benessere.» | Gli studi non sono riusciti a dimostrarlo in modo convincente. Questa lacuna è stata uno dei motivi principali dei rifiuti delle domande di autorizzazione. |
| «Non sopprime nulla, quindi è ideale dopo gli steroidi.» | Questa convinzione è diffusa nell’ambiente del bodybuilding. Un impiego di questo tipo non è autorizzato né studiato in modo sistematico, e i rischi restano gli stessi. |
Quadro normativo in Germania
L’Enclomifene è una sostanza destinata a influenzare le funzioni dell’organismo. Rientra quindi nella definizione di medicinale prevista dalla legge tedesca sui medicinali (AMG). In Germania non esiste alcun medicinale finito autorizzato che lo contenga. La produzione, l’importazione e la distribuzione di un medicinale non autorizzato sono vietate dall’AMG e possono comportare conseguenze penali.
A ciò si aggiunge la legge tedesca antidoping (AntiDopG). Il suo allegato include il Clomifene tra le sostanze antiestrogeniche. In base alla clausola ivi contenuta, sono compresi anche gli isomeri delle sostanze elencate, quindi anche l’Enclomifene. La commercializzazione a fini di doping è vietata. Per gli atleti di alto livello appartenenti a un gruppo di controllo, anche la sola assunzione è punibile.
Nello sport organizzato si applica la lista delle sostanze vietate dell’Agenzia mondiale antidoping (WADA). Il Clomifene rientra nella classe S4, «Ormoni e modulatori metabolici», sottogruppo delle sostanze antiestrogeniche. È quindi vietato tutto l’anno, non solo nei giorni di gara. I laboratori possono rilevare specificamente nelle urine gli isomeri del Clomifene e i loro metaboliti.
Domande frequenti
L’Enclomifene è uno steroide?
No. Dal punto di vista chimico appartiene ai trifeniletileni e non ha una struttura steroidea. Agisce attraverso i recettori degli estrogeni, non attraverso il recettore degli androgeni.
Perché si chiama «citrato»?
Il principio attivo è presente sotto forma di sale dell’acido citrico. Questa forma è più stabile e più facile da lavorare. Dei 12,5 mg di citrato, quindi, solo poco più di due terzi corrispondono all’Enclomifene vero e proprio.
L’Enclomifene può essere usato nelle donne?
La sostanza pura è stata studiata quasi esclusivamente negli uomini. Nelle donne, nei trattamenti per la fertilità si continua a usare la miscela di Clomifene, sempre sotto stretto controllo medico.
Esistono alternative autorizzate?
In caso di carenza di testosterone accertata, in Germania sono disponibili preparati a base di testosterone autorizzati. In caso di desiderio di paternità e ipogonadismo secondario, gli specialisti ricorrono, tra l’altro, alle gonadotropine. L’opzione più adatta dipende dalla causa e dalla situazione personale.
Conclusioni
Enclomifene citrato 12,5 mg rappresenta un’idea elegante: stimolare la produzione naturale di testosterone invece di sostituirla con ormoni somministrati dall’esterno. Gli studi hanno confermato che i valori ormonali aumentano e la produzione di spermatozoi rimane conservata. Tuttavia, non è stato dimostrato un reale beneficio nella vita quotidiana. Questo, insieme ai dubbi sul rischio di trombosi e sui disturbi visivi, ha portato al rifiuto delle domande di autorizzazione negli Stati Uniti e nell’UE.
In Germania la sostanza non è autorizzata e le organizzazioni sportive la considerano una sostanza dopante. Chi ha dubbi su bassi livelli di testosterone, problemi di libido o difficoltà a concepire può rivolgersi a un ambulatorio di andrologia, urologia o endocrinologia. Qui è possibile chiarire con attenzione le cause e discutere percorsi terapeutici verificati.