Enclomifen-citrát 12,5 mg elsőre új hatóanyagnak tűnhet. Valójában már több mint hatvan éve megtalálható egy jól ismert gyógyszerben. A klomifen, a meddőségi kezelések klasszikus gyógyszere ugyanis két, csaknem azonos molekulából áll. Ezek egyike az enclomifen. A kutatókban felmerült, hogy ezt a részt önmagában alkalmazva serkenthetnék a férfiak saját tesztoszterontermelését.
Az alábbi szöveg ismerteti, hogyan működhet ez, és mit állapítottak meg róla a klinikai vizsgálatok. Azt is megtudhatja, miért tagadták meg az engedélyezést az amerikai és európai hatóságok. Külön rész foglalkozik a kockázatokkal, a látászavaroktól a vérrögökig. A végén a németországi jogi helyzetről is olvashat. A szakkifejezéseket menet közben röviden megmagyarázzuk.
A legfontosabb tudnivalók
- Anyagtípus: szelektív ösztrogénreceptor-modulátor (SERM), tehát nem hormon és nem szteroid.
- Eredet: a klomifen E-izomerje, amelynek másik összetevőjét zuklomifennek nevezik.
- Hatásmechanizmus: az agyat ösztrogénhiány látszatával téveszti meg. Ennek hatására emelkedik az LH- és FSH-szint, valamint a szervezet saját tesztoszteronszintje.
- Vizsgálati eredmények: Alacsony tesztoszteronszintű, túlsúlyos férfiakon végzett több vizsgálat magasabb hormonszintet mutatott, miközben a spermiumok száma megmaradt.
- Engedélyezés: Az amerikai gyógyszerhatóság, az FDA 2015-ben nem hagyta jóvá az engedélykérelmet. Az EU-ban 2018-ban elutasították a kérelmet.
- Fő kockázatok: látászavarok, vénás tromboembólia (vérrögök), fejfájás és hőhullámok.
- Jogi helyzet: engedély nélküli gyógyszerhatóanyag, a klomifen révén az antidoppingtörvény hatálya alá tartozik, a sportban pedig egész évben tilos.
Egy hatóanyag, két tükörképszerű forma
A klomifen az úgynevezett trifenil-etilének közé tartozik. Ezek olyan molekulák, amelyekben három benzolgyűrű helyezkedik el egy kettős kötés körül. Az ismert emlőrákgyógyszer, a tamoxifen is ebbe a családba tartozik. A merev kettős kötés miatt a klomifen két térbeli formában fordulhat elő. A kémikusok ezeket geometriai izomereknek nevezik. Az atomjaik azonosak, csupán a térbeli elrendezésük különbözik.
A kereskedelmi forgalomban kapható klomifen mindkét formát tartalmazza. A szakirodalmi adatok szerint az enclomifen aránya körülbelül 60 százalék, a zuklomifené pedig mintegy 40 százalék. Sokáig ezt a keveréket problémamentesnek tartották. Csak a részletesebb vizsgálatok mutatták ki, hogy a két összetevő meglehetősen eltérően viselkedik a szervezetben.
| Jellemző | Enclomifen | Zuklomifen |
|---|---|---|
| Izomer | E-forma (transz) | Z-forma (cisz) |
| A klomifenben való arány | kb. 60 % | kb. 40 % |
| Hatás az ösztrogénreceptorra | többnyire gátló hatású | részben ösztrogénszerű |
| Tartózkodási idő a szervezetben | Felezési idő: kb. 10 óra | felhalmozódik, még hetekkel később is kimutatható |
| Jelentősége férfiaknál | az a forma, amelyről úgy tartják, hogy emeli az LH- és a tesztoszteronszintet | részben ellensúlyozhatja ezt a hatást |
Miért okoznak gyakran zavart az elnevezések?
Régebbi szakmai cikkekben a két formára a „cis” és „trans” elnevezéseket használják, nem mindig következetesen. Attól függően, hogy melyik molekulacsoportot vették viszonyítási alapul, a címkéket akár fel is cserélték. A kémia ezért ma az egyértelműbb E/Z-rendszert használja. Az enclomifen az E-forma, a zuklomifen pedig a Z-forma. Régebbi tanulmányok olvasásakor ezért érdemes pontosan ellenőrizni, melyik anyagról van szó.
Így avatkozik be az enclomifen a hormonális szabályozásba
A hatás megértéséhez érdemes áttekinteni a férfi hormonok szabályozását. A hipotalamusz, az agyközti rész egyik területe, GnRH-jelzőhormont bocsát ki. Az agyalapi mirigy (hipofízis) erre LH-val és FSH-val reagál. Az LH serkenti a herék Leydig-sejtjeit a tesztoszteron előállítására. Az FSH ezzel szemben a spermiumok érését támogatja.
Ez a rendszer önmagát fékezi. A tesztoszteron egy részét ugyanis az aromatáz enzim ösztradiollá alakítja. Ha megemelkedik az ösztradiolszint, az agy receptorai érzékelik a többletet, és visszafogják a GnRH és az LH termelését. Ez a mechanizmus túlsúly esetén gyakran fokozottan működik, mivel a zsírszövet sok aromatázt tartalmaz.
Itt fejti ki hatását az enclomifen. Az ösztrogénreceptorokhoz kötődik a hipotalamuszban és az agyalapi mirigyben, de nem aktiválja őket. Az agy ezért úgy „érzékeli”, mintha a ténylegesnél kevesebb ösztrogén lenne jelen. Ennek következtében feloldja a fékezést, és több LH-t és FSH-t bocsát ki. A herék erre fokozott saját hormontermeléssel reagálnak.
Mi történik az enclofimennel a szervezetben?
Lenyelés után az enclomifen a bélrendszeren keresztül felszívódik, majd a májban átalakul. Ebben központi szerepet játszik a CYP2D6 enzim. Egy hidroxilcsoportot kapcsol a molekulához. A keletkező bomlástermék, a (E)-4-hidroxi-clomifen laboratóriumi vizsgálatok szerint még az alapanyagnál is jóval erősebben kötődik az ösztrogénreceptorhoz. A hatás egy része tehát feltehetően ennek az anyagcsereterméknek tulajdonítható.
Ennek gyakorlati következményei vannak. A CYP2D6 enzim nem mindenkinél működik ugyanolyan gyorsan. A közép-európaiak mintegy hét százalékánál örökletes okokból az enzim egy nagyon lassú változata van jelen. Egy stuttgarti kutatócsoport 2012-ben a clomifen esetében kimutatta, hogy ezeknél az embereknél jóval kevesebb aktív metabolit képződik. Emellett egyes gyógyszerek, például bizonyos antidepresszánsok, gátolják az enzimet. Azt azonban alig vizsgálták célzottan, hogy ez a hatás mennyire jelentős tiszta enclomifen esetében.
Rövid hatástartam, csekély felhalmozódás
A körülbelül tízórás felezési időnek köszönhetően az enclomifen viszonylag gyorsan eltűnik a vérből. A zuklomifen ezzel szemben hetek alatt halmozódik fel. Ez a különbség fontos érv volt a tiszta hatóanyag kifejlesztése mellett. A rövid szervezetbeli tartózkodás azonban nem jelenti azt, hogy a mellékhatások azonnal megszűnnek. A hormonális változások, például a hematokrit emelkedése, csak késéssel rendeződnek.
Pótlás vagy helyreállítás?
A kívülről bevitt tesztoszteronnak van egy jól ismert hátránya. Az agy érzékeli a magas hormonszintet, és szinte teljesen leállítja az LH és az FSH termelését. Emiatt csökken a spermiumtermelés, gyakran átmeneti meddőségig. A gyermekvállalást tervező férfiaknál ez komoly problémát jelent. Az enclomifennek éppen ezt a hiányt kellett volna orvosolnia. A fejlesztők ezért „pótlás helyett helyreállításról” beszéltek.
A döntő tényező azonban a hiány oka. Az orvosok két alapformát különböztetnek meg, és csak az egyik esetében jöhet szóba egyáltalán a hormonális szabályozási tengelyre ható megközelítés.
| Forma | Hol van a probléma? | Jellemző laborértékek | Segíthet egy SERM? |
|---|---|---|---|
| Primer hipogonadizmus | magában a herében, például sérülés vagy kemoterápia után, illetve Klinefelter-szindróma esetén | alacsony tesztoszteron-, magas LH- és FSH-szint | Nem, a herék nem képesek reagálni a több LH-ra |
| Szekunder hipogonadizmus | a hipotalamuszban vagy az agyalapi mirigyben, túlsúly esetén gyakran funkcionális eredetű | alacsony tesztoszteron-, alacsony vagy normális LH- és FSH-szint | Elméletileg igen; pontosan ezt a csoportot vizsgálták |
Az ilyen kezelés mérlegelése előtt azt is tisztázni kell, miért csökkent a hormonális szabályozási tengely aktivitása. A háttérben az agyalapi mirigy daganata, a prolaktin hormonszintjének emelkedése vagy opioidokhoz hasonló gyógyszerek is állhatnak. Egy receptorblokkoló csupán elfedné ezeket az okokat.
A gyermekvállalási kezeléstől a férfihormonig
A clomifent az 1950-es évek közepén szintetizálták egy ohiói amerikai gyógyszeripari vállalatnál. Eredetileg olyan anyagokat kerestek, amelyek gátolják az ösztrogén hatását. Az 1960-as évek elején megjelent első klinikai beszámolók szerint a clomifen hatására a peteérést nem tapasztaló nőknél ismét bekövetkezhet az ovuláció. 1967-ben az Egyesült Államokban engedélyezték a peteérés kiváltására. Világszerte a mai napig erre a célra írják fel.
Az andrológusok évtizedek óta alkalmazzák a clomifent férfiaknál a javallaton kívül, azaz „off-label” módon. Azt tapasztalták, hogy a zuklomifen hetek alatt felhalmozódik a vérben. Ezért egy texasi vállalat a 2000-es évektől a tiszta E-izomerre összpontosított. Az elképzelés az volt, hogy a hosszan megmaradó, részben ösztrogénszerű hatású társforma nélkül a hatás egyértelműbb és jobban szabályozható lesz. Ezt több vizsgálati szakasz követte, egészen a nagyszabású engedélyezési vizsgálatokig.
Mit mutatnak a klinikai vizsgálatok?
Az enclomifennel kapcsolatos adatok köre nem nagy, de nem is szűkös. A legfontosabb vizsgálatok a hatóanyagot placebóval vagy tesztoszterongéllel hasonlították össze. Szinte minden résztvevő túlsúlyos férfi volt, akiknél ismételten alacsony tesztoszteronszintet mértek, a heréik pedig nem mutattak eltérést.
| Vizsgálat | Felépítés | Legfontosabb eredmény |
|---|---|---|
| Kaminetsky és mtsai., J Sex Med 2013 | II. fázis, Enclomifen a tesztoszterongéllel és a placebóval szemben | A tesztoszteronszint mindkét hatóanyagot kapó csoportban emelkedett; csak Enclomifen mellett maradt változatlan az LH, az FSH és a spermiumok száma |
| Wiehle és mtsai., Fertil Steril 2014 | Randomizált II. fázisú vizsgálat tesztoszterongéllel szemben | A gél mellett jelentősen csökkent a spermiumkoncentráció, Enclomifen mellett nem |
| Kim és mtsai., BJU Int 2016 | Két III. fázisú vizsgálat értékelése | A résztvevők többségénél a tesztoszteronszint elérte a normál tartományt; a spermiumértékek stabilak maradtak, ellentétben a gélcsoporttal |
A vizsgálatok korlátai
Ezek az eredmények biztatónak tűnnek. Ennek ellenére fontos kérdések maradnak nyitva. Először is a vizsgálatok többnyire csak néhány hónapig tartottak. Évekre visszanyúló hosszú távú adatok nem állnak rendelkezésre. Másodszor főként laborértékeket mértek: a vér tesztoszteronszintjét és az ejakulátumban lévő spermiumok számát. Alig sikerült megbízhatóan kimutatni, hogy érezhetően javulnak-e az olyan panaszok, mint a fáradtság, a csökkent libidó vagy a teljesítményromlás. Harmadszor szinte minden adat ugyanazon gyártó vizsgálataiból származott. Nagy léptékű, független megismételt vizsgálatból egyelőre alig van.
Miért nem sikerült a forgalomba hozatali engedélyt megszerezni?
A hatóanyag esetében éppen ezek a hiányosságok vezettek a hatósági elutasításhoz. A magasabb tesztoszteronszint önmagában csupán egy szám. A gyógyszerhatóságok viszont azt akarják látni, hogy a betegek valóban jobban érzik-e magukat.
USA: FDA, 2015
2015 elején engedélykérelmet nyújtottak be az Egyesült Államokban. Ugyanezen év végén az FDA úgynevezett Complete Response Letterben válaszolt. Ez azt jelenti, hogy a kérelmet a benyújtott formában nem hagyják jóvá. A hatóság többek között a vizsgálati tervet kifogásolta: a választott végpontok nem voltak elegendők a klinikai haszon igazolására. Emellett kérdések merültek fel az alkalmazott mérési módszerekkel kapcsolatban is. Ezt követően nem került sor a szer engedélyezésére.
EU: EMA, 2018
Európában is az Európai Gyógyszerügynökség (EMA) elé került elbírálásra az Enclomifen engedélyezési kérelme. Az emberi felhasználásra szánt gyógyszerek bizottsága (CHMP) 2018-ban negatív ajánlást adott ki. A közzétett indoklás szerint a bizottság nem tartotta kellően bizonyítottnak a készítmény előnyeit. Emellett aggályokat fogalmazott meg a vénás tromboembólia kockázatával kapcsolatban. A gyártó kérésére végzett ismételt felülvizsgálat megerősítette az elutasítást. Azóta az EU-ban egyetlen Enclomifen-készítményt sem engedélyeztek.
Mellékhatások és kockázatok
A vizsgálatokban sok résztvevő nagyobb probléma nélkül tolerálta az Enclomifent. Ennek ellenére gyakran számoltak be fejfájásról, hőhullámokról, hányingerről és szédülésről. Néhány férfi hangulatingadozást vagy ingerlékenységet tapasztalt. Mivel a magasabb tesztoszteronszint az ösztradiol szintjét is növelheti, elvileg mellbimbó-érzékenység vagy az emlőmirigy megnagyobbodása is előfordulhat.
Látászavarok: komoly figyelmeztető jel
A látászavarok a Clomifen esetében régóta ismertek. Ide tartozik a homályos látás, a fényvillanások, a vibráló látás és a tekintet elfordítása után is megmaradó utóképek. Ezek a panaszok többnyire a gyógyszer abbahagyása után megszűnnek. Ritka esetekben azonban tartós elváltozásokról is beszámoltak. Mivel az Enclomifen a Clomifen fő összetevője, hasonló hatásokra is számítani kell.
Vérrögök (vénás tromboembólia)
Más SERM-ek, például a Tamoxifen és a Raloxifen bizonyítottan növelik a trombózis és a tüdőembólia kockázatát. Az európai szakértők az Enclomifen esetében is problémát láttak ezen a téren. Emellett a magasabb tesztoszteronszint növelheti a vörösvértestek arányát (hematokrit), amitől a vér sűrűbbé válik. Figyelmeztető jel lehet a duzzadt, fájdalmas láb, a hirtelen fellépő légszomj vagy a mellkasi fájdalom. Ilyen esetekben azonnali orvosi segítségre van szükség.
Kiknek kell különösen óvatosnak lenniük?
- Akiknek korábban trombózisuk volt, vagy ismert véralvadási zavaruk van
- Májbetegségben szenvedők
- Elsődleges hipogonadizmusban szenvedő férfiak, akiknek a hatóanyag egyébként sem segíthet
- Agyalapi mirigy daganatában, illetve tisztázatlan eredetű fejfájásban vagy látászavarban szenvedő betegek
- Hormonfüggő daganatos vagy tisztázatlan prosztataértékekkel rendelkező férfiak
Milyen értékeket ellenőriznek az orvosok?
Akinél vizsgálat keretében vagy orvosi felügyelet mellett megváltoztatják a hormonszinteket, azt rendszeresen ellenőrzik. Az alábbi áttekintés azt mutatja be, hogy egy SERM alkalmazásakor jellemzően mely értékekre figyelnek.
| Vizsgálat | Miért fontos? |
|---|---|
| Össz- és szabad tesztoszteron | Megmutatja, hogy reagál-e egyáltalán a hormonális tengely |
| LH és FSH | Segít megkülönböztetni az elsődleges és másodlagos hiányt, valamint igazolja az agyra gyakorolt hatást |
| Ösztradiol | Gyakran ezzel együtt emelkedik; magyarázatot adhat az emlőpanaszokra és a vízvisszatartásra |
| Hematokrit és vérkép | A vér besűrűsödésére, és így a vérrögképződés fokozott kockázatára utal |
| Prolaktin | kizárja az agyalapi mirigy működési zavarát mint tényleges kiváltó okot |
| májértékek és vérzsírok | általános tolerálhatóság, különösen meglévő betegségek esetén |
| spermiogram | gyermekvállalási szándék esetén ellenőrzi, hogy megmaradt-e a spermiumtermelés |
| szemészeti ellenőrzés | minden újonnan jelentkező látásváltozás esetén |
Gyakori tévhitek az Enclomifenről
| Állítás | Mi áll mögöttük |
|---|---|
| „Nem hormon, tehát ártalmatlan.” | Az Enclomifen ugyan nem hormon, de célzottan módosítja a hormonrendszert. A látászavarok és a trombózis kockázata azt mutatja, hogy a közvetett beavatkozásoknak is lehetnek következményeik. |
| „Ez csak Clomifen.” | Ez annak egyik összetevője. Zuclomifen nélkül eltér a szervezetben való tartózkodás ideje és a hatásprofil, a Clomifennel szerzett tapasztalatok pedig nem vihetők át egy az egyben. |
| „Minden alacsony tesztoszteronszintű férfinak segít.” | Károsodott herék esetén nincs hatása. Az olyan okok esetén is helytelen lenne ez a megközelítés, mint az agyalapi mirigy daganatai. |
| „A több tesztoszteron automatikusan jobb közérzetet jelent.” | A vizsgálatok éppen ezt nem tudták meggyőzően igazolni. Ez a hiányosság volt az elutasítások egyik fő oka. |
| „Semmit sem nyom el, tehát ideális szteroidok után.” | Ez az elképzelés gyakran kering a testépítők körében. Az ilyen alkalmazást nem engedélyezték és nem vizsgálták rendszeresen, a kockázatok pedig ugyanazok maradnak. |
Jogi helyzet Németországban
Az Enclomifen olyan anyag, amelyet a testfunkciók befolyásolására szánnak. Ezért a gyógyszertörvény (AMG) értelmében gyógyszernek minősül. Németországban nem létezik belőle engedélyezett kész gyógyszer. Az engedély nélküli gyógyszer előállítása, importja és továbbadása az AMG szerint tilos, és büntetőjogi következményekkel járhat.
Ehhez társul a doppingellenes törvény (AntiDopG). Melléklete a Clomifent az antiösztrogén hatású anyagok közé sorolja. Az ott szereplő rendelkezés szerint a megnevezett anyagok izomerei is ide tartoznak, így az Enclomifen is. Doppingcélú forgalomba hozatala tilos. A tesztpoolhoz tartozó élsportolók esetében már maga a szer használata is büntetendő.
A szervezett sportban a Nemzetközi Doppingellenes Ügynökség (WADA) tiltólistája érvényes. Ezen a Clomifen az S4, „Hormonok és anyagcsere-modulátorok” kategóriába, az antiösztrogén anyagok alcsoportjába tartozik. Az anyag az év minden napján tiltott, nem csak a verseny napján. A laboratóriumok célzottan ki tudják mutatni a Clomifen izomereit és azok bomlástermékeit a vizeletből.
Gyakran ismételt kérdések
Szteroid az Enclomifen?
Nem. Kémiailag a triphenylethylene vegyületek közé tartozik, és nincs szteroidváza. Az ösztrogénreceptorokon keresztül hat, nem pedig az androgénreceptoron.
Miért szerepel a nevében a „citrát”?
A hatóanyag a citromsav sójaként van jelen. Ez a forma stabilabb és könnyebben feldolgozható. A 12,5 mg citrátból ezért alig több mint kétharmad az Enclomifen tényleges mennyisége.
Alkalmazható az Enclomifen nőknél?
A tiszta hatóanyagot szinte kizárólag férfiaknál vizsgálták. Nőknél a gyermekvállalási kezelések során továbbra is a Clomifen keveréket alkalmazzák, szoros orvosi felügyelet mellett.
Vannak engedélyezett alternatívák?
Igazolt tesztoszteronhiány esetén Németországban engedélyezett tesztoszteronkészítmények állnak rendelkezésre. Gyermekvállalási szándék és másodlagos hipogonadizmus esetén a szakorvosok többek között gonadotropinokat alkalmaznak. A megfelelő lehetőség az októl és az élethelyzettől függ.
Összefoglalás
Az Enclomifen-citrát 12,5 mg egy elegáns ötletet testesít meg: a szervezet saját tesztoszterontermelésének serkentését ahelyett, hogy kívülről bevitt hormonokkal pótolnák. A vizsgálatok megerősítették, hogy közben emelkednek a hormonszintek, és megmarad a spermiumtermelés. A mindennapi életben jelentkező tényleges előnyöket azonban nem sikerült igazolni. Ez, valamint a trombózissal és a látászavarokkal kapcsolatos aggályok az Egyesült Államokban és az EU-ban benyújtott kérelmek elutasításához vezettek.
Németországban a hatóanyag nem rendelkezik engedéllyel, a sportszervezetek pedig doppinganyagként tartják számon. Aki alacsony tesztoszteronszint, libidóproblémák vagy sikertelen gyermekvállalás miatt aggódik, andrológiai, urológiai vagy endokrinológiai rendelésen találhat megfelelő szakembert. Ott alaposan tisztázhatók az okok, és megbeszélhetők a bevizsgált kezelési lehetőségek.