Raloksifenklorid 60 mg sadrži djelatnu tvar neobičnog puta. Izvorno se trebala koristiti u borbi protiv raka dojke, no nije se pokazala uspješnom. Tek godinama poslije otkriveno je da štiti kosti. Danas se raloksifen uglavnom propisuje ženama nakon menopauze kojima prijeti krhkost kostiju. Usput se u velikim istraživanjima pokazalo da smanjuje i rizik od određenih tumora dojke.
U ovom članku saznat ćete kako je raloksifen građen i po čemu se znatno razlikuje od tamoksifena. Jednostavnim riječima objašnjavamo kako se kosti neprestano obnavljaju i gdje djelatna tvar pritom djeluje. Zatim slijede informacije o velikim istraživanjima, nuspojavama i interakcijama te o tome tko ne smije uzimati raloksifen. Na kraju donosimo pravni status u Njemačkoj, česte zablude i odgovore na česta pitanja.
Najvažnije ukratko
- Što je to: Raloksifen je SERM s benzotiofenskom jezgrom. Pripada drugoj generaciji ove skupine djelatnih tvari.
- Odobrena primjena: U Njemačkoj se primjenjuje za liječenje i prevenciju osteoporoze u žena nakon menopauze.
- Korist: Rjeđe dolazi do novih prijeloma kralježaka. Zaštita od prijeloma kuka nije dokazana.
- Dodatni učinak: U istraživanjima su hormonski ovisni slučajevi raka dojke bili znatno rjeđi. Međutim, u EU-u to nije odobrena indikacija.
- Glavni rizik: Krvni ugrušci u nogama i plućima. U žena s visokim kardiovaskularnim rizikom povećao se i broj smrtonosnih moždanih udara.
- Pravni status: izdaje se na recept, izričito je naveden u zakonu protiv dopinga i u sportu je zabranjen tijekom cijele godine.
Od neuspjeha do druge prilike
Tvar je nastala početkom 1980-ih u laboratorijima velike američke farmaceutske tvrtke. U to se vrijeme zvala Keoxifen. Nadali su se da su pronašli učinkovitiji lijek protiv uznapredovalog raka dojke. Međutim, prva istraživanja na pacijenticama čiji tumori više nisu reagirali na tamoksifen bila su razočaravajuća. Pred kraj desetljeća razvoj za tu namjenu uglavnom je obustavljen.
Preokret su donijela ispitivanja na životinjama. Istraživačka skupina koju je vodio farmakolog V. Craig Jordan izvijestila je 1987. da Keoxifen usporava gubitak koštane mase kod štakorica bez jajnika. Istodobno je jedva stimulirao maternicu. Tako se rodila nova ideja: lijek koji štiti kosti poput estrogena, a ne stimulira dojke i maternicu. Tvar je dobila današnji naziv raloksifen te je njezin razvoj usmjeren na osteoporozu.
Američka agencija FDA odobrila je djelatnu tvar 1997. za prevenciju osteoporoze. U Europskoj uniji uslijedilo je centralno odobrenje 1998., među ostalim pod trgovačkim nazivom Evista. FDA je 2007. proširila odobrenje na smanjenje rizika od invazivnog raka dojke kod određenih žena nakon menopauze. Takvog proširenja u EU-u nema. U međuvremenu je patentna zaštita istekla, a u Njemačkoj su dostupni brojni generički lijekovi.
Drugačija osnovna struktura od tamoksifena
Mnogi stariji SERM-ovi, poput klomifena, tamoksifena i toremifena, temelje se na istom građevnom planu, trifeniletilenu. Raloksifen je drukčiji. Njegovu jezgru čini benzotiofen, odnosno benzenski prsten spojen s peteročlanim prstenom koji sadrži sumpor. Na njega su vezane dvije hidroksilne skupine, koje nalikuju prirodnom estradiolu i omogućuju čvrsto vezanje za receptor. Bočni lanac s piperidinskim prstenom uzrokuje da receptor potom ostane u položaju koji ublažava mnoge estrogenske signale.
Dodatak „hidroklorid” znači da je djelatna tvar prisutna u obliku soli klorovodične kiseline. Taj je oblik stabilniji i lakši za obradu. U odobrenim tabletama 60 mg raloksifenhidroklorida odgovara približno 56 mg čistog raloksifena. Praktična prednost krutog prstenastog sustava: za razliku od klomifena ili tamoksifena, ne postoje geometrijski izomeri koje bi trebalo razdvajati ili miješati.
| Svojstvo | Raloksifen | Tamoksifen |
|---|---|---|
| Osnovna struktura | Benzotiofen | Trifeniletilen |
| Učinak na sluznicu maternice | neutralan, u studijama nema zadebljanja | djelomično stimulirajući, povećan rizik od raka maternice |
| Glavni put razgradnje | konjugacija s glukuronskom kiselinom | Enzimi citokroma P450, prije svega CYP3A4 i CYP2D6 |
| Odobrena indikacija u EU-u | osteoporoza nakon menopauze | liječenje hormonski ovisnog raka dojke |
| Rizik od tromboze | povećan | povećan |
Kako raloksifen djeluje u različitim tkivima
Estrogenski receptori nalaze se u mnogim organima. Djeluje li SERM u njima poput hormona ili ga blokira, ovisi o nekoliko čimbenika. Važnu ulogu imaju prevladavajući tip receptora i pomoćni proteini dostupni u pojedinoj stanici. Ti pomoćni proteini, koji se nazivaju koaktivatorima i korepresorima, sudjeluju u odlučivanju o tome hoće li se neki gen doista očitavati. Raloksifen dovodi receptor u oblik koji u koštanim stanicama privlači pretežno aktivirajuće, a u stanicama dojke pretežno inhibicijske partnere.
| Tkivo | Djelovanje raloksifena | Moguća posljedica |
|---|---|---|
| Kosti | slično estrogenu | manja razgradnja kostiju, blago veća gustoća kostiju |
| Mliječna žlijezda | antiestrogensko | rjeđi hormonski ovisan rak dojke, bez napetosti u dojkama |
| maternica | uglavnom neutralno | nema zadebljanja sluznice ni krvarenja uzrokovanih djelatnom tvari |
| Jetra | djelomično estrogensko djelovanje | niža razina LDL kolesterola, ali promijenjeni čimbenici zgrušavanja krvi |
| centar za regulaciju temperature u mozgu | antiestrogensko | mogući valunzi |
Kako se kosti neprestano obnavljaju
Kosti djeluju čvrsto i nepromjenjivo, ali su živo tkivo. U njima neprekidno djeluju dvije vrste stanica, jedna nasuprot drugoj. Osteoklasti razgrađuju staru koštanu tvar, a osteoblasti izgrađuju novu. Estrogen drži osteoklaste pod kontrolom. Kada nakon menopauze razina hormona padne, razgradnja prevlada. Tada se posebno stanji i postane poroznija spužvasta unutarnja struktura kralježaka.
Raloksifen u kostima preuzima dio estrogenske uloge u usporavanju razgradnje. Laboratorijske vrijednosti koje pokazuju razgradnju kostiju smanjuju se unutar nekoliko mjeseci. Gustoća kostiju u kralježnici i kuku povećava se za nekoliko postotaka u usporedbi s placebom. To možda zvuči skromno, a bisfosfonati ili denosumab doista imaju snažniji učinak na tom području. Međutim, za otpornost kostiju na prijelome nije važna samo gustoća nego i kvaliteta kosti. Nakon završetka liječenja ubrzana razgradnja postupno se ponovno javlja.
Mnogo se apsorbira, malo dospijeva u krvotok
Raloksifen ima posebnu farmakološku značajku. Iako se iz crijeva apsorbira oko 60 posto progutane doze, većina se odmah veže za glukuronsku kiselinu, najprije u stijenci crijeva, a zatim u jetri. Ti su spojevi uglavnom neaktivni. Samo oko dva posto dospijeva nepromijenjeno u krvotok. Ta je mala količina ipak dovoljna jer se raloksifen vrlo čvrsto veže za receptor.
Dio vezane tvari izlučuje se žuči u crijevo. Ondje bakterije ponovno odvajaju glukuronsku kiselinu, a slobodni raloksifen ponovno se apsorbira. Taj kružni tok između jetre i crijeva znatno produljuje zadržavanje u tijelu. Enzimi citokroma P450, koji su ključni za razgradnju tamoksifena i toremifena, imaju vrlo malu ulogu u razgradnji raloksifena.
| Pokazatelj | Uobičajena vrijednost | Značenje |
|---|---|---|
| Apsorbirani udio | oko 60 % | crijeva dobro propuštaju djelatnu tvar |
| Apsolutna bioraspoloživost | oko 2 % | većina se veže tijekom prvog prolaska kroz organizam |
| Vezanje za proteine u krvi | više od 95 % | prvenstveno za albumin i kiseli alfa-1-glikoprotein |
| Poluvijek | oko 28 sati | produljeno zbog kruženja između jetre i crijeva |
| Izlučivanje | pretežno stolicom, manje od 6 % putem bubrega | oštećena funkcija jetre povećava koncentraciju u krvi |
Odobrenje i status u Njemačkoj
Njemačka stručna informacija navodi samo jednu indikaciju: liječenje i prevenciju osteoporoze u žena nakon menopauze. U njoj se izričito navodi i da je dokazano smanjenje broja prijeloma kralježaka, ali ne i prijeloma kuka. Raloksifen u Njemačkoj nije odobren za muškarce, žene prije menopauze ni za prevenciju raka dojke. Doza od 60 mg jedina je odobrena jačina tablete.
U liječenju osteoporoze raloksifen je jedna od više mogućnosti. Smjernice krovne organizacije za osteologiju (Dachverband Osteologie) predviđaju ga prvenstveno kao opciju za mlađe žene nakon menopauze kod kojih je u prvom planu rizik od prijeloma kralježaka. Kod visokog rizika od prijeloma kuka obično se prednost daje drugim lijekovima. Neovisno o tome, dovoljan unos kalcija i vitamina D, tjelesna aktivnost i prevencija padova temelj su svakog liječenja. Odabir odgovarajućeg lijeka temelji se na mjerenju gustoće kostiju, riziku od prijeloma i postojećim bolestima.
Pregled velikih studija
Raloksifen je jedan od najtemeljitije istraženih SERM-ova. Ukupno je u studijama za odobrenje i naknadnim studijama sudjelovalo nekoliko desetaka tisuća žena. Tablica u pojednostavljenom obliku prikazuje najvažnije od njih.
| Istraživanje | Tko je sudjelovao | Ključni rezultati |
|---|---|---|
| MORE, JAMA 1999 | više od 7.700 žena s osteoporozom nakon menopauze | novi prijelomi kralježaka bili su rjeđi za oko 30 do 50 %; nije bilo učinka na druge prijelome; znatno rjeđa pojava invazivnog raka dojke |
| CORE, Journal of the National Cancer Institute 2004 | sudionice iz studije MORE, praćene još četiri godine | trajno manja učestalost raka dojke pozitivnog na hormonske receptore |
| RUTH, New England Journal of Medicine 2006 | nešto više od 10.000 žena sa srčanom bolešću ili visokim rizikom od krvožilnih bolesti | bez zaštite od srčanog udara; manje slučajeva raka dojke i prijeloma kralježaka; više tromboza i moždanih udara sa smrtnim ishodom |
| STAR, JAMA 2006, ažuriranje 2010 | nešto manje od 20.000 žena s povišenim rizikom od raka dojke; raloksifen u usporedbi s tamoksifenom | raloksifen je ostvario oko tri četvrtine zaštitnog učinka tamoksifena, ali je uzrokovao manje slučajeva raka maternice i manje tromboza |
Što nam brojke ne otkrivaju
Postotci poput „50 posto manje prijeloma” opisuju relativni rizik. Koliko će žena doista imati koristi ovisi o početnom riziku. Apsolutna korist veća je kod žena koje su već imale prijelom kralješka nego kod žena s tek blago smanjenom gustoćom kostiju. Slično vrijedi i za rak dojke: zaštitni učinak odnosio se gotovo isključivo na tumore pozitivne na hormonske receptore. Raloksifen nije imao uočljiv učinak na tumore bez tih receptora. Ni u jednoj od velikih studija nije dokazano smanjenje ukupne smrtnosti.
Nuspojave i rizici
Tromboze i plućne embolije
Raloksifen dijeli najvažniji rizik sa svim SERM-ovima. U jetri mijenja stvaranje proteina zgrušavanja, zbog čega krv lakše stvara ugruške. U studiji MORE venske tromboembolije javljale su se uz raloksifen otprilike tri puta češće nego uz placebo. Rizik je bio najveći tijekom prvih mjeseci. Dugotrajno mirovanje u krevetu, operacija ili višesatno sjedenje tijekom putovanja dodatno povećavaju opasnost. Zato se o prekidu uzimanja prije planiranih zahvata treba pravodobno posavjetovati s liječničkim timom.
Moždani udar kod visokog krvožilnog rizika
Studija RUTH trebala je pokazati sprječava li raloksifen srčane udare. To nije dokazano. Umjesto toga, uočeno je da su se moždani udari sa smrtnim ishodom javljali češće nego uz placebo. Ukupan broj svih moždanih udara nije se značajno povećao. Od tada stručna informacija nalaže poseban oprez kod žena koje su već imale moždani udar ili prolazni poremećaj cirkulacije u mozgu, imaju fibrilaciju atrija ili izrazito povišen krvni tlak.
Valunzi, grčevi u listovima i zadržavanje tekućine
Budući da raloksifen istiskuje estrogen u mozgu, mogu se javiti valunzi ili se oni mogu pojačati. Zato lijek nije prikladan za liječenje tegoba u menopauzi. Tipični su i noćni grčevi u listovima, simptomi nalik gripi i otečeni gležnjevi. Te su tegobe uglavnom bezopasne, ali mogu osjetno ometati svakodnevni život.
Maternica, dojke i masnoće u krvi
Za razliku od tamoksifena, u studijama raloksifen ne potiče rast sluznice maternice. Zato se krvarenje iz rodnice nakon menopauze nikada ne smije smatrati bezazlenom nuspojavom i potrebno je ispitati njegov uzrok. Osjetljivost dojki javlja se rjeđe nego uz hormonsko nadomjesno liječenje. LDL-kolesterol obično se blago snizi. U žena koje su ranije imale izrazito povišene trigliceride kao reakciju na estrogen, te se masnoće u krvi mogu ponovno povisiti uz raloksifen.
| Učestalost (pojednostavljeno prema stručnim informacijama) | Tipične tegobe |
|---|---|
| vrlo često | Valunzi, simptomi nalik gripi |
| često | Grčevi u listovima, oticanje šaka i stopala, glavobolje, blage tegobe u dojkama, povišen krvni tlak |
| povremeno | duboka venska tromboza noge, plućna embolija, upala vena, tromboza vene mrežnice |
| rijetko do vrlo rijetko | osip, probavne tegobe, manjak trombocita, moždani udar sa smrtnim ishodom |
Interakcije s drugim lijekovima
Budući da se raloksifen jedva razgrađuje putem enzima citokroma P450, popis interakcija kraći je nego kod tamoksifena. Ipak, neke su kombinacije važne. Kolestiramin, lijek za snižavanje kolesterola, veže raloksifen u crijevima i prekida kruženje između jetre i crijeva. Zbog toga se apsorpcija smanjuje za oko 60 posto, pa se ta dva lijeka ne bi smjela uzimati zajedno.
Kod lijekova za razrjeđivanje krvi kumarinskog tipa, kao što su varfarin ili fenprokumon, vrijednost zgrušavanja može se promijeniti i mora se često kontrolirati. Nema dovoljno podataka o istodobnoj primjeni estrogena u obliku tableta ili flastera, pa se takva primjena ne preporučuje. Pojedinačna izvješća upućuju i na to da raloksifen može smanjiti apsorpciju hormona štitnjače iz crijeva. Ako uzimate levotiroksin, obratite se liječniku.
Tko ne smije primati raloksifen
Prema stručnim informacijama, raloksifen je kontraindiciran, među ostalim, u sljedećim slučajevima:
- žene koje mogu zatrudnjeti, kao i trudnoća i dojenje
- postojeće ili ranije venske tromboembolije, uključujući duboku vensku trombozu noge, plućnu emboliju i trombozu vene mrežnice
- oštećena funkcija jetre, uključujući zastoj žuči
- teško oštećenje funkcije bubrega
- neobjašnjena krvarenja iz maternice
- znakovi ili simptomi raka maternice
- preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari
Prije početka liječenja liječnici provjeravaju osobnu i obiteljsku povijest tromboze. Važni su i rizik za srce i krvne žile, vrijednosti jetrenih enzima te, prema potrebi, masnoće u krvi. Tijekom liječenja redovito se procjenjuje nadmašuju li koristi za kosti i dalje rizike.
Raloksifen kod muškaraca
Raloksifen nije odobren za muškarce, a dostupni su podaci ograničeni. Male studije provedene na starijim muškarcima pokazale su da su se uz raloksifen povećale vrijednosti regulacijskog hormona LH i testosterona. Razlog je isti kao i kod drugih SERM-ova: mozak registrira slabiji signal estrogena i snažnije potiče testise. Nije dokazano donosi li to koristi za kosti, mišiće ili opće stanje.
Za povećanje grudi tijekom puberteta postoje samo retrospektivne analize malih skupina pacijenata, koje ne omogućuju pouzdane zaključke. Ni primjena raloksifena kod raka prostate nije napredovala dalje od ranih faza ispitivanja. Rizik od tromboze jednak je kod muškaraca i žena. Hormonalne tegobe kod muškaraca stoga zahtijevaju pregled u urološkoj ili endokrinološkoj ambulanti.
Sljedeće generacije
Raloksifen je poslužio kao predložak za druge SERM-ove. Bazedoksifen je 2009. odobren u EU-u za osteoporozu, a kasnije i u kombinaciji s estrogenima za tegobe povezane s menopauzom. Lasofoksifen je također dobio odobrenje u Europi, ali nikada nije široko uveden na tržište. Arzoksifen, bliski srodnik raloksifena, nije zadovoljio u kasnim fazama ispitivanja. Potraga za idealnim SERM-om koji nudi sve prednosti bez rizika do danas nije završena.
Pet čestih zabluda
| Tvrdnja | Što se krije iza toga |
|---|---|
| „Raloksifen je blaga hormonska nadomjesna terapija.“ | Ne nadomješta estrogen i ne ublažava tegobe povezane s menopauzom. Valunzi se čak mogu pojačati. |
| „Raloksifen štiti srce.“ | Studija RUTH nije utvrdila zaštitu od srčanog udara, ali je zabilježila više smrtonosnih moždanih udara kod žena s visokim rizikom za krvne žile. |
| „Ako uzimam raloksifen, više mi ne treba mamografija.“ | Rizik od raka dojke se smanjuje, ali ne nestaje. Preventivni pregledi i dalje su važni. |
| „Budući da ne djeluje na maternicu, raloksifen je bezopasan SERM.“ | Rizik od tromboze sličan je onome kod tamoksifena i ostaje najvažnije sigurnosno pitanje. |
| „Lijek za starije žene neće se otkriti na dopinškoj kontroli.“ | Raloksifen je izrijekom naveden na popisu WADA-e, a akreditirani laboratoriji rutinski ga traže. |
Pravni okvir u Njemačkoj
Raloksifen se u Njemačkoj izdaje na recept i dostupan je isključivo u ljekarnama uz recept. Tko proizvodi, uvozi ili distribuira djelatnu tvar bez odobrenja nadležnih tijela, krši Zakon o lijekovima (AMG). Osim toga, raloksifen je obuhvaćen Zakonom o borbi protiv dopinga (AntiDopG): na popisu tvari izrijekom je naveden među selektivnim modulatorima estrogenskih receptora. Tko trguje tom tvari u svrhu dopinga ili je prosljeđuje drugima, čini kazneno djelo.
Za organizirani sport dodatno vrijedi popis zabranjenih tvari Svjetske antidopinške agencije. Raloksifen je uvršten u klasu S4 i zabranjen u svakom trenutku, a ne samo na dan natjecanja. Sportašice s dijagnosticiranom osteoporozom mogu zatražiti terapijsko izuzeće, koje se mora odobriti prije primjene.
Česta pitanja
Pomaže li raloksifen i protiv prijeloma kuka?
Nijedna od velikih studija nije dokazala da raloksifen štiti od prijeloma kuka. Dokazano djeluje na prijelome kralježaka. Zato se kod visokog rizika od prijeloma kuka obično primjenjuju drugi lijekovi.
Zašto se raloksifen ne primjenjuje kod raka dojke?
U ranim studijama s već uznapredovalim tumorima pokazao se preslabim. Rezultati kod zdravih žena odnose se samo na prevenciju. U EU-u nije odobren ni za tu svrhu.
Mogu li kombinirati raloksifen s kalcijem i vitaminom D?
Sudionice velikih studija dodatno su uzimale kalcij i vitamin D. Dostatan unos smatra se osnovom svakog liječenja osteoporoze. Odgovarajuću količinu određuje liječnik.
Što se događa kada se liječenje završi?
Zaštitni učinak na kosti postupno slabi nakon prestanka uzimanja. Tada se često razmatra drugo liječenje. O tome odlučuje tim koji provodi liječenje na temelju aktualne procjene rizika.
Trebam li na putovanjima obratiti pozornost na nešto zbog raloksifena?
Dugo sjedenje u zrakoplovu, autobusu ili automobilu povećava rizik od tromboze. Redovito kretanje i dovoljno tekućine pomažu. U slučaju boli ili oticanja jedne noge potrebno je odmah potražiti liječnički savjet.
Zaključak
Raloksifen hidroklorid 60 mg sadrži SERM koji je nakon neuspjelog pokušaja primjene u liječenju raka pronašao put do liječenja osteoporoze. U kostima usporava razgradnju i smanjuje rizik od prijeloma kralježaka, a pritom ne potiče sluznicu maternice. Kao dodatni učinak, u studijama je zabilježeno manje hormonski ovisnih tumora dojke. S druge strane, nije dokazano da sprječava prijelome kuka, a ne štiti ni srce ni krvne žile. Najveći su rizik krvni ugrušci, a kod osoba s već oštećenim krvnim žilama i smrtonosni moždani udari.
Raloksifen može biti prikladna mogućnost za žene nakon menopauze koje imaju osteoporozu i pretežno povećan rizik od prijeloma kralježaka. O tome odgovara li u pojedinom slučaju ovisi o povijesti tromboze, riziku za krvne žile i riziku od prijeloma. Za savjet se možete obratiti liječnicima obiteljske medicine, ginekološkim ordinacijama ili specijalistima za osteologiju.