Exemestan 25 mg jedini je steroidni predstavnik među danas uobičajenim inhibitorima aromataze. Njegova dva srodna lijeka, Anastrozol i Letrozol, vežu enzim samo dok cirkuliraju u krvi. Exemestan djeluje drukčije. Prerušava se u prirodni hormon, dopušta enzimu da ga uhvati i pritom ga zauvijek onesposobljava. Iz te razlike proizlaze posebnosti koje imaju ulogu u liječenju raka dojke.
Ovaj tekst objašnjava korak po korak kako je Exemestan građen i zašto stručnjaci govore o „samoubilačkoj inhibiciji”. Prikazuje što se događa s djelatnom tvari u tijelu i kakvu ulogu ima određeni produkt razgradnje. Zatim slijede najvažnija istraživanja, poznate nuspojave i osvrt na muškarce. Na kraju se obrađuju pravni status u Njemačkoj, česte zablude i odgovori na često postavljana pitanja.
Ukratko
- Način djelovanja: Exemestan trajno isključuje aromatazu. Bez tog enzima gotovo se više ne stvara estrogen.
- Posebnost: Sam je steroid i nalikuje androstendionu, iz kojeg tijelo stvara estron.
- Primjena: hormonski osjetljiv rak dojke u žena nakon menopauze, u ranom ili uznapredovalom stadiju.
- Dokazi iz istraživanja: Prelazak s tamoksifena na Exemestan u istraživanju IES-a znatno je smanjio rizik od povrata bolesti.
- Tipične tegobe: valunzi, bolovi u zglobovima, problemi sa spavanjem i brži gubitak koštane mase.
- Pravni status: izdaje se na recept, izričito je naveden u zakonu protiv dopinga i zabranjen u sportu tijekom cijele godine.
Zašto estrogen ima ulogu kod raka dojke
Otprilike dvije trećine svih tumora dojke na svojoj površini imaju mjesta za vezanje estrogena. Liječnici ih nazivaju pozitivnima na hormonske receptore. Takvi tumori koriste hormon kao signal za rast. Ako im se uskrati ta opskrba, rastu sporije ili se povlače. Na tome se temelji svaka antihormonska terapija raka dojke.
Nakon menopauze jajnici stvaraju vrlo malo estradiola. Međutim, tijelo i dalje proizvodi male količine tako što pretvara muške prekursore iz nadbubrežnih žlijezda. Za to je odgovoran samo jedan enzim, aromataza. Rasprostranjena je u mnogim tkivima, a osobito je ima mnogo u masnom tkivu ispod kože i oko organa. Upravo na tom mjestu djeluje Exemestan.
Steroid kao mamac
S kemijskog gledišta, Exemestan je modificirani androstendion. Osnovnu strukturu čine četiri povezana ugljikova prstena, kao i kod svih steroidnih hormona. Razliku čine dvije male promjene. Prvo, prvi prsten ima dodatnu dvostruku vezu. Drugo, na šestom atomu ugljika nalazi se takozvana metilenska skupina, ugljik s dva atoma vodika, vezan dvostrukom vezom.
Aromatazi ova molekula izgleda gotovo jednako kao njezina uobičajena polazna tvar. Spremno je prihvaća u svoje vezno mjesto i započinje djelovati. Tek tada postaje jasno da je odabrala pogrešnog partnera. Zanimljiva je sličnost s posve drugom skupinom tvari: bez metilenske skupine Exemestan bi bio Androsta-1,4-dien-3,17-dion, prekursor anaboličkog steroida Boldenona. To objašnjava zašto stručnjaci kod ovog inhibitora aromataze obraćaju pozornost i na moguće vlastito hormonsko djelovanje.
Inhibitor koji se sam žrtvuje
Čim aromataza pokuša preraditi djelatnu tvar, nastaje reaktivni međuprodukt. Taj se međuprodukt čvrsto veže za enzim. Veza se više ne može raskinuti. Enzim je tako trajno onesposobljen, a molekula Exemestana također je potrošena. Budući da enzim na neki način sam uzrokuje vlastito uništenje, farmakolozi govore o inhibiciji koja se temelji na mehanizmu djelovanja ili slikovitije o „samoubilačkoj inhibiciji”.
Nesteroidni inhibitori djeluju drukčije. Atomom dušika vežu se za željezo u središtu enzima i blokiraju ga, ne mijenjajući ga. Kad im se koncentracija smanji, enzim može ponovno djelovati. Kod Exemestana tijelo, nasuprot tome, mora stvoriti novu aromatazu prije nego što se ponovno pokrene proizvodnja estrogena.
Koliko je snažan učinak?
Istraživanja s označenim hormonskim prekursorima pokazala su da Exemestan u odobrenoj jačini smanjuje ukupnu aromatizaciju u tijelu za oko 98 posto. Pritom se koncentracije estradiola u krvi žena u postmenopauzi smanjuju za otprilike 85 do 95 posto. Nadbubrežne žlijezde nastavljaju raditi kao i obično. Kortizol i aldosteron ne mijenjaju se u klinički značajnoj mjeri.
| Svojstvo | Steroidni (Exemestan) | Nesteroidni (Anastrozol, Letrozol) |
|---|---|---|
| Osnovna struktura | Steroidna okosnica, srodna androstendionu | Triazolni prsten, bez hormonske okosnice |
| Mjesto vezanja | Vezno mjesto za prirodni supstrat | Atom željeza u hemu enzima |
| Trajanje blokade | do stvaranja novog enzima | dok god je prisutno dovoljno djelatne tvari |
| Učinak nakon neuspjeha druge skupine | djelomično očuvan | djelomično očuvan |
| Vlastito hormonsko djelovanje | slabo androgeno djelovanje putem metabolita | nije poznato |
Od laboratorijske tvari do lijeka
Steroidni inhibitori aromataze istraživali su se još 1970-ih. Prvi koji je ušao u kliničku primjenu bio je Formestan, no morao se ubrizgavati u mišić. Tijekom 1980-ih talijanska je istraživačka skupina tražila varijantu koja bi se mogla uzimati u obliku tablete. Tako je pod laboratorijskom oznakom FCE 24304 nastala djelatna tvar koja je kasnije dobila međunarodni naziv Exemestan.
Prva odobrenja uslijedila su krajem 1990-ih, u Europi i 1999. u SAD-u, pod trgovačkim nazivom Aromasin. U početku se djelatna tvar smjela primjenjivati samo kod uznapredovalog raka dojke, kada Tamoxifen više nije pomagao. Sredinom 2000-ih, na temelju studije IES, dodano je i naknadno liječenje nakon operacije. Danas je u Njemačkoj dostupno nekoliko generičkih lijekova.
Što se događa s Exemestanom u tijelu
Nakon gutanja Exemestan brzo dospijeva u krv. Najviša koncentracija postiže se nakon otprilike dva sata. Masnoće u hrani osjetno poboljšavaju apsorpciju jer se steroid topljiv u mastima tada bolje otapa. U krvi je oko 90 posto djelatne tvari vezano za bjelančevine, ponajprije za albumin. Dobro se raspoređuje u tkiva u kojima se nalazi aromataza.
| Pokazatelj | Vrijednost | Što to znači |
|---|---|---|
| Najviša koncentracija u krvi | nakon otprilike 2 sata | djelatna tvar brzo dolazi do enzima |
| Utjecaj hrane bogate mastima | oko 40 % više djelatne tvari u krvi | obroci mijenjaju količinu koja se apsorbira |
| Vezanje za bjelančevine | oko 90 % | prijenosnici su prvenstveno albumin i jedan protein akutne faze |
| Poluvijek | oko 24 sata | blokada enzima traje dulje od same prisutnosti djelatne tvari |
| Izlučivanje | po oko 40 % putem mokraće i stolice | gotovo isključivo u obliku metabolita |
Androgeni metabolit
Jetra razgrađuje Exemestan na dva glavna načina. Enzim CYP3A4 oksidira metilensku skupinu. Drugi enzimi, aldo-keto reduktaze, pretvaraju ketonsku skupinu na položaju 17. Pritom nastaje 17-Hydroexemestan. Taj metabolit također inhibira aromatazu, ali se dodatno slabo veže za androgeni receptor. U pokusima na štakorima bez jajnika Exemestan je tako usporio razgradnju kostiju. Međutim, u studijama na ljudima takav zaštitni učinak nije uvjerljivo dokazan.
Nasljedne razlike u razgradnji
17-Hydroexemestan zatim se povezuje s glukuronskom kiselinom i tako postaje spreman za izlučivanje. Glavnu ulogu u tome ima enzim UGT2B17. Mnogim ljudima odgovarajući gen nedostaje na oba kromosoma, a to je znatno češće u istočnoj Aziji nego u Europi. Istraživanja upućuju na to da se aktivni metabolit kod tih osoba jače nakuplja. Još nije razjašnjeno mijenja li to korist ili nuspojave u svakodnevnoj primjeni. Genetsko testiranje zasad nije dio rutinske prakse.
Odobrene indikacije
Prema njemačkoj informaciji o lijeku, Exemestan se primjenjuje u dvije situacije. U oba slučaja pacijentica mora biti u postmenopauzi, bilo prirodno ili kao posljedica liječenja.
- Dodatno liječenje (adjuvantna terapija) ranog invazivnog raka dojke pozitivnog na estrogenske receptore, nakon prethodne primjene Tamoxifena u trajanju od dvije do tri godine.
- Liječenje uznapredovalog raka dojke koji je nastavio napredovati unatoč antiestrogenskom liječenju.
Osim toga, Exemestan je dio kombinacije koja je regulirana odobrenjem drugog djelatnog sastojka: kod uznapredovalog raka dojke može se primjenjivati zajedno s lijekom protiv raka Everolimus. Smjernice spominju i primjenu koja nadilazi odobrenu indikaciju, primjerice kod mlađih žena uz istodobno suzbijanje funkcije jajnika. O takvim odlukama specijalizirani centri za bolesti dojke odlučuju od slučaja do slučaja.
Najvažnija istraživanja
Exemestan je ispitivan u nekoliko velikih istraživanja koja su obuhvatila ukupno više od 20.000 žena. Istraživanja su se bavila vrlo različitim pitanjima: prelaskom s Tamoxifena, izravnim početkom liječenja inhibitorom aromataze, prevencijom, liječenjem mlađih žena i uznapredovalom bolešću.
| Istraživanje | Cilj istraživanja | Glavni rezultat |
|---|---|---|
| IES (N Engl J Med 2004, Lancet 2007) | oko 4.700 žena; nakon dvije do tri godine liječenja Tamoxifenom prelazak na Exemestan ili nastavak liječenja | Znatno rjeđi recidivi; u kasnijoj analizi i mala prednost u ukupnom preživljenju |
| TEAM (Lancet 2011) | nešto manje od 10.000 žena; pet godina liječenja Exemestanom ili Tamoxifenom, nakon čega slijedi Exemestan | Obje su strategije nakon pet godina bile jednako učinkovite |
| MAP.3 (N Engl J Med 2011) | oko 4.560 zdravih žena s povećanim rizikom, Exemestan ili placebo | Oko 65 % manje invazivnih tumora dojke nakon nešto manje od tri godine |
| Kanadska izravna usporedba (J Clin Oncol 2013) | više od 7.500 žena, Exemestan u usporedbi s nesteroidnim inhibitorom | Jednake stope recidiva, uz blago različit profil nuspojava |
| TEXT i SOFT (N Engl J Med 2014, 2018) | žene u premenopauzi s privremeno potisnutom funkcijom jajnika | Exemestan uz suzbijanje funkcije jajnika spriječio je više recidiva nego Tamoxifen uz suzbijanje funkcije jajnika |
| BOLERO-2 (N Engl J Med 2012) | uznapredovala bolest nakon neuspjeha nesteroidnog inhibitora | Dodavanje Everolimusa znatno je produljilo vrijeme do napredovanja bolesti |
Što MAP.3 zapravo pokazuje
Podatak o 65 posto manje tumora u istraživanju MAP.3 relativan je. Preračunato u broj slučajeva godišnje, u skupini koja je primala placebo oboljelo je oko 0,55 posto žena, a u skupini koja je primala Exemestan oko 0,19 posto. Osim toga, istraživanje je u prosjeku trajalo tek nešto manje od tri godine. Ne omogućuje donošenje zaključaka o očekivanom životnom vijeku. U Njemačkoj Exemestan nije odobren za prevenciju.
Nema potpune križne rezistencije
Važno je praktično zapažanje o tumorima koji ponovno rastu tijekom liječenja Anastrozolom ili Letrozolom. Kod dijela tih pacijentica bolest je nakon toga ponovno reagirala na Exemestan. Stručnjaci to objašnjavaju različitim mehanizmom djelovanja. Međutim, stope odgovora u takvim slučajevima skromne su. Zato se Exemestan u uznapredovalom stadiju danas uglavnom kombinira s drugim ciljanim lijekom.
Nuspojave i rizici
Većina tegoba tijekom liječenja Exemestanom posljedica je snažnog smanjenja razine estrogena i slična je tegobama uz druge inhibitore aromataze. U istraživanju IES krvni ugrušci i promjene sluznice maternice javljali su se rjeđe nego uz Tamoxifen. S druge strane, bolovi u zglobovima, proljev i smetnje vida bili su češći.
Kosti
Prateće istraživanje MAP.3 ispitivalo je kosti sudionica računalnom tomografijom visoke rezolucije (Lancet Oncol 2012). Nakon dvije godine žene koje su uzimale Exemestan izgubile su više gustoće u vanjskom, tvrdom sloju kostiju podlaktice i potkoljenice nego žene u skupini koja je primala placebo. Slabo androgeno djelovanje razgradnog produkta stoga nije bilo dovoljno za zaštitu kostiju. Zato se gustoća kostiju mjeri prije i tijekom liječenja. U slučaju povećanog rizika dodaju se lijekovi za jačanje kostiju.
Zglobovi, mišići i san
Jutarnja ukočenost, probadajući bolovi u šakama, koljenima ili ramenima te bolovi u mišićima bez fizičkog napora ubrajaju se među najčešće tegobe. Često se spominju i poremećaji spavanja te umor. Neke žene osjećaju potištenost. Takve tegobe kod dijela pacijentica dovode do želje za prijevremenim prekidom terapije. Otvoren razgovor s timom koji provodi liječenje pomaže u zajedničkom pronalaženju rješenja.
| Učestalost prema informacijama o lijeku | Primjeri |
|---|---|
| Vrlo često (više od 1 na 10) | Valunzi, nesanica, glavobolja, mučnina, pojačano znojenje, bolovi u zglobovima i mišićima, iscrpljenost |
| Često (do 1 od 10 osoba) | Gubitak apetita, depresivno raspoloženje, vrtoglavica, sindrom karpalnog tunela, bolovi u trbuhu, proljev, gubitak kose, osip, osteoporoza, prijelomi kostiju, zadržavanje tekućine |
| Povremeno (do 1 od 100 osoba) | Pospanost, slabost mišića, neobični osjeti u rukama i stopalima |
| Rijetko | Upala jetre sa zastojem žuči, akutna generalizirana egzantematozna pustuloza (teška kožna reakcija) |
U krvnim pretragama povremeno se uočavaju povišene vrijednosti jetrenih enzima ili blago smanjen broj trombocita i bijelih krvnih stanica. Prema dosadašnjim podacima, razine masnoća u krvi mijenjaju se samo neznatno tijekom uzimanja eksemestana.
Interakcije s drugim lijekovima
Budući da CYP3A4 sudjeluje u velikom dijelu razgradnje, tvari koje potiču djelovanje tog enzima mogu sniziti razinu djelatne tvari. Jedan je primjer lijek protiv tuberkuloze rifampicin. U jednom je ispitivanju smanjio količinu eksemestana u krvi za otprilike polovicu. Slični se učinci očekuju kod određenih lijekova protiv epileptičkih napadaja, kao što su karbamazepin i fenitoin, te kod gospine trave. S druge strane, prema dosadašnjim saznanjima, eksemestan gotovo ne utječe na razgradnju drugih lijekova.
- Induktori CYP3A4: Rifampicin, neki antiepileptici i gospina trava mogu oslabiti učinak.
- Estrogeni: Hormonsko nadomjesno liječenje i drugi pripravci koji sadrže estrogen izravno djeluju protiv načela djelovanja lijeka.
- Everolimus: Kombinacija je namjerna, ali zahtijeva praćenje zbog upale sluznice usne šupljine, promjena na plućima i razine šećera u krvi.
Kada se eksemestan ne primjenjuje
- Kod žena čiji su jajnici još aktivni, osim ako im se funkcija ciljano ne suzbija.
- Tijekom trudnoće i dojenja.
- U slučaju preosjetljivosti na djelatnu tvar ili druge sastojke.
Kod oslabljene funkcije jetre ili bubrega povećava se količina eksemestana u krvi. Prema informacijama o lijeku prilagodba doze nije potrebna, no liječnice i liječnici u tim slučajevima posebno prate podnošljivost. Nema dovoljno podataka za djecu i adolescente.
Eksemestan kod muškaraca
Muško tijelo pretvara dio testosterona u estradiol pomoću aromataze. Ako se taj enzim inhibira, razina estradiola se smanjuje, a mozak dobiva signal da zatraži više testosterona. Malo ispitivanje na mladim, zdravim muškarcima (J Clin Endocrinol Metab 2003) potvrdilo je to za eksemestan: razina testosterona porasla je, a estradiol se smanjio. To ne znači da je lijek odobren za muškarce.
Kod rijetkog raka dojke u muškaraca tamoksifen je i dalje prvi izbor. Sam inhibitor aromataze jedva da je dovoljan jer testisi brzo nadoknađuju sniženu razinu estradiola povećanom proizvodnjom testosterona. Zato smjernice predviđaju primjenu eksemestana samo uz suzbijanje funkcije testisa.
Rizici izvan medicine
Eksemestan je poznat u bodybuildingu jer usporava pretvorbu unesenih androgena u estrogen. To nije odobrena namjena, a posljedice su dobro poznate. Prekomjerno snižena razina estradiola šteti kostima muškaraca, može sniziti HDL kolesterol te često smanjuje motivaciju i libido. Uz to se javljaju poznate nuspojave navedene u informacijama o lijeku. Bez pouzdanih laboratorijskih nalaza i liječničkog nadzora nije moguće znati koliko je razina hormona zapravo pala.
Pet zabluda
| Pretpostavka | Što pokazuju činjenice |
|---|---|
| „Budući da je steroid, eksemestan djeluje anabolički.“ | Androgeni učinak produkta razgradnje je slab. Podaci ne dokazuju izgradnju mišića kod ljudi. |
| „Vlastiti androgeni učinak štiti kosti.“ | Ispitivanja na životinjama upućivala su na to. Ipak, žene koje su u ispitivanju MAP.3 uzimale eksemestan izgubile su više koštane mase. |
| „Ako inhibitor aromataze više ne djeluje, nijedan neće djelovati.“ | Nakon prestanka djelovanja nesteroidnog lijeka, eksemestan još uvijek može djelovati, iako je učinak obično ograničen. |
| „Nakon prestanka uzimanja enzim odmah ponovno postaje aktivan.“ | Aromataza ostaje blokirana dok je tijelo ponovno ne proizvede. To traje dulje od razgradnje djelatne tvari. |
| „Eksemestan zamjenjuje kemoterapiju.“ | Riječ je o antihormonskom liječenju. O tome jesu li potrebne i druge terapije odlučuju vrsta tumora i stadij bolesti. |
Pravni položaj u Njemačkoj
Eksemestan se izdaje na recept i dostupan je samo u ljekarnama uz predočenje recepta. Zakon o lijekovima (AMG) zabranjuje proizvodnju, uvoz i distribuciju djelatne tvari bez odobrenja nadležnih tijela. U prilogu Zakona o antidopingu (AntiDopG) eksemestan je izričito naveden imenom u skupini inhibitora aromataze. Proizvodnja, trgovanje ili distribucija te tvari u svrhu dopinga kazneno je djelo. Zabranjeno je i posjedovanje količine koja nije mala radi dopinga.
U organiziranom sportu dodatno vrijedi Popis zabranjenih sredstava WADA-e. Eksemestan je uvršten u kategoriju S4.1 među inhibitore aromataze te je zabranjen tijekom i izvan natjecanja. Doping laboratoriji mogu otkriti produkte razgradnje u urinu. Ako sportašica treba djelatnu tvar zbog raka dojke, može unaprijed podnijeti zahtjev za terapijsko izuzeće.
Pitanja i odgovori
Po čemu se eksemestan razlikuje od anastrozola?
Oba lijeka smanjuju stvaranje estrogena, ali na različite načine. Eksemestan uništava enzim, a anastrozol ga privremeno blokira. Velika izravna usporedba nije utvrdila razliku u učinkovitosti protiv raka dojke.
Je li važno je li osoba prethodno jela?
Da, barem za apsorpciju. Uz hranu bogatu mastima više djelatne tvari dospijeva u krv. Uputa o lijeku navodi kako ga konkretno treba uzimati, a objašnjenje možete dobiti u ljekarni.
Mijenja li eksemestan tjelesnu težinu?
U studijama su se neke žene malo udebljale, no nije zabilježena značajna razlika u odnosu na tamoksifen. Manje kretanja zbog bolova u zglobovima može neizravno utjecati na težinu.
Može li se s eksemestana prijeći na drugi inhibitor aromataze?
To je moguće i ponekad se radi ako se lijek loše podnosi. Promjena terapije treba se provesti samo uz dogovor s nadležnim zdravstvenim timom kako ne bi došlo do prekida liječenja.
Zašto se eksemestan često daje tek nakon tamoksifena?
Odobrenje u Njemačkoj temelji se ponajprije na studiji IES, u kojoj je ispitana upravo takva promjena terapije. Kasniji podaci iz studije TEAM pokazuju da je početak liječenja eksemestanom slično učinkovit.
Zaključak
Eksemestan 25 mg sadrži steroidni inhibitor aromataze koji zavarava enzim odgovoran za stvaranje estrogena i trajno ga onesposobljava. U žena u postmenopauzi s rakom dojke pozitivnim na hormonske receptore smanjuje rizik od povrata bolesti, osobito nakon nekoliko godina uzimanja tamoksifena, kao što je pokazala studija IES. U uznapredovalom stadiju često se kombinira s ciljanim lijekovima. Uobičajene nuspojave uključuju simptome menopauze, bolove u zglobovima i gubitak koštane mase, koji ne sprečava ni androgeni metabolit.
Eksemestan nije odobren za muškarce, a uskraćivanje estrogena bez liječničkog nadzora i za njih nosi rizike. Za pitanja o liječenju eksemestanom najbolje je obratiti se ginekološkoj onkologiji, certificiranom centru za bolesti dojke ili ljekarni.