Exemestan 25 mg er den eneste steroidbaserede repræsentant blandt de almindeligt anvendte aromatasehæmmere i dag. Dets to beslægtede stoffer, anastrozol og letrozol, binder kun enzymet, så længe de cirkulerer i blodet. Exemestan virker på en anden måde. Det forklæder sig som et naturligt hormon, bliver fanget af enzymet og gør det samtidig permanent ubrugeligt. Denne forskel medfører en række særlige forhold, som spiller en rolle i behandlingen af brystkræft.
Denne tekst forklarer trin for trin, hvordan exemestan er opbygget, og hvorfor fagfolk taler om ”selvmordshæmning”. Den beskriver, hvad der sker med det aktive stof i kroppen, og hvilken rolle et bestemt nedbrydningsprodukt spiller. Derefter gennemgås de vigtigste studier, de kendte bivirkninger og spørgsmålet om mænd. Til sidst følger den juridiske status i Tyskland, udbredte misforståelser og svar på ofte stillede spørgsmål.
Kort fortalt
- Virkningsmekanisme: Exemestan slår aromatase permanent fra. Uden dette enzym dannes der næsten ikke østrogen.
- Særligt kendetegn: Det er selv et steroid og ligner androstenedion, som kroppen danner østron ud fra.
- Anvendelse: hormonfølsom brystkræft hos kvinder efter overgangsalderen, tidlig eller fremskreden.
- Studier: IES-studiet viste, at skift fra tamoxifen til exemestan reducerede risikoen for tilbagefald markant.
- Typiske gener: hedeture, ledsmerter, søvnproblemer og hurtigere knoglenedbrydning.
- Lovgivning: receptpligtigt, specifikt anført i antidopingloven og forbudt i sport hele året.
Hvorfor østrogen spiller en rolle ved brystkræft
Omkring to tredjedele af alle brysttumorer har østrogenbindende receptorer på overfladen. Læger betegner dem som hormonreceptorpositive. Sådanne tumorer bruger hormonet som vækstsignal. Hvis man fratager dem denne forsyning, vokser de langsommere eller tilbagedannes. Det er grundlaget for al antihormonel brystkræftbehandling.
Efter overgangsalderen producerer æggestokkene næsten ikke længere østradiol. Kroppen danner dog stadig små mængder ved at omdanne mandlige forstadier fra binyrerne. Det sker ved hjælp af ét enkelt enzym, aromatase. Det findes spredt i mange væv, især i rigelige mængder i fedtet under huden og omkring organerne. Det er præcis her, exemestan virker.
Et steroid som lokkemad
Kemisk set er exemestan et modificeret androstenedion. Grundstrukturen består af fire sammenbundne kulstofringe, ligesom alle steroidhormoner. To små ændringer gør forskellen. For det første har den første ring en ekstra dobbeltbinding. For det andet sidder der en såkaldt methylengruppe på det sjette kulstofatom, et kulstofatom med to hydrogenatomer, der er bundet via en dobbeltbinding.
For aromatase ligner dette molekyle næsten dens sædvanlige udgangsstof. Enzymet optager det villigt i sin bindingslomme og begynder arbejdet. Først derefter viser det sig, at det har valgt den forkerte partner. Bemærkelsesværdigt er ligheden med en helt anden stofgruppe: Uden methylengruppen ville exemestan være androsta-1,4-dien-3,17-dion, et forstadie til det anabole steroid boldenon. Det forklarer, hvorfor fagfolk også er opmærksomme på mulige hormonelle egenvirkninger ved denne aromatasehæmmer.
En hæmmer, der ofrer sig selv
Så snart aromatase forsøger at omsætte det aktive stof, dannes der et reaktivt mellemprodukt. Dette mellemprodukt bindes fast til enzymet. Bindingen kan ikke længere opløses. Enzymet sættes dermed permanent ud af spil, og exemestan-molekylet er også opbrugt. Fordi enzymet så at sige selv udløser sin egen undergang, taler farmakologer om mekanismebaseret hæmning eller mere billedligt om „selvmordshæmning“.
De ikke-steroide hæmmere virker anderledes. De binder sig med et nitrogenatom til jernet i enzymets centrum og blokerer det uden at ændre det. Når koncentrationen falder, kan enzymet arbejde igen. Ved exemestan skal kroppen derimod danne nyt aromatase, før østrogenproduktionen starter igen.
Hvor kraftig er virkningen?
Undersøgelser med mærkede hormonforstadier har vist, at exemestan i den godkendte dosis reducerer den samlede aromatisering i kroppen med omkring 98 procent. Østradiolniveauet i blodet hos postmenopausale kvinder falder med omkring 85 til 95 procent. Binyrerne fortsætter med at arbejde som normalt. Cortisol og aldosteron påvirkes ikke i klinisk betydende omfang.
| Egenskab | Steroid (exemestan) | Ikke-steroid (anastrozol, letrozol) |
|---|---|---|
| Grundstruktur | Steroidstruktur, beslægtet med androstenedion | Triazolring, ingen hormonstruktur |
| Bindingssted | Bindingslomme til det naturlige substrat | Jernatom i enzymets hæm |
| Blokeringens varighed | indtil enzymet dannes på ny | så længe der er tilstrækkeligt aktivt stof til stede |
| Virkning, hvis den anden gruppe ikke virker | delvist bevaret | delvist bevaret |
| Hormonel egenvirkning | svagt androgen via et nedbrydningsprodukt | ingen kendt |
Fra laboratoriestof til lægemiddel
Steroidale aromatasehæmmere blev allerede undersøgt i 1970'erne. Den første, der nåede frem til klinisk brug, var formestan, men det skulle injiceres i musklen. I 1980'erne søgte en italiensk forskergruppe efter en variant, der kunne tages som tablet. Under laboratoriebetegnelsen FCE 24304 blev det aktive stof udviklet, som senere fik det internationale navn exemestan.
De første godkendelser fulgte i slutningen af 1990'erne, i Europa og i 1999 i USA, under handelsnavnet Aromasin. I begyndelsen måtte det aktive stof kun anvendes ved fremskreden brystkræft, når tamoxifen ikke længere virkede. I midten af 2000'erne blev efterbehandling efter en operation tilføjet på grundlag af IES-studiet. I dag fås der flere generiske lægemidler i Tyskland.
Hvad der sker med exemestan i kroppen
Exemestan kommer hurtigt ud i blodet efter indtagelse. Den højeste koncentration nås efter omkring to timer. Fedt i maden forbedrer optagelsen mærkbart, fordi det fedtopløselige steroid dermed opløses bedre. I blodet er omkring 90 procent af det aktive stof bundet til proteiner, især albumin. Det fordeles godt i vævene, hvor aromatase findes.
| Nøgletal | Værdi | Hvad det betyder |
|---|---|---|
| Højeste blodkoncentration | efter omkring 2 timer | det aktive stof når hurtigt frem til enzymet |
| påvirkning fra fedtrige måltider | omkring 40 % mere aktivt stof i blodet | måltider ændrer den optagne mængde |
| proteinbinding | omkring 90 % | bærerne er først og fremmest albumin og et akutfaseprotein |
| Halveringstid | omkring 24 timer | enzymblokaden varer længere end selve det aktive stof |
| udskillelse | omkring 40 % hver via urin og afføring | næsten udelukkende i form af nedbrydningsprodukter |
Det androgene nedbrydningsprodukt
Leveren nedbryder Exemestan ad to hovedveje. Enzymet CYP3A4 oxiderer methylen-gruppen. Andre enzymer, aldoketoreduktaserne, omdanner ketogruppen i position 17. Derved dannes 17-Hydroexemestan. Dette nedbrydningsprodukt hæmmer også aromatase, men binder desuden svagt til androgenreceptoren. I forsøg på rotter uden æggestokke bremsede Exemestan dermed knoglenedbrydningen. Hos mennesker kunne en sådan beskyttelse dog ikke påvises overbevisende i studier.
Arvelige forskelle i nedbrydningen
17-Hydroexemestan forbindes derefter med glukuronsyre og gøres dermed udskilleligt. Hovedparten af denne proces varetages af enzymet UGT2B17. Hos mange mennesker mangler det tilhørende gen på begge kromosomer, og det er betydeligt hyppigere i Østasien end i Europa. Forskningsresultater tyder på, at det aktive nedbrydningsprodukt ophobes i større grad hos disse personer. Det er endnu ikke afklaret, om det ændrer den daglige effekt eller bivirkninger. En gentest indgår endnu ikke i rutinen.
Godkendte anvendelsesområder
Ifølge den tyske faginformation er Exemestan relevant i to situationer. I begge tilfælde skal patienten være kommet i overgangsalderen, enten naturligt eller som følge af behandling.
- Efterbehandling (adjuverende behandling) af tidlig, østrogenreceptorpositiv invasiv brystkræft efter behandling med Tamoxifen i to til tre år.
- Behandling af fremskreden brystkræft, der er fortsat med at udvikle sig under antiøstrogenbehandling.
Derudover indgår Exemestan i en kombinationsbehandling, der er omfattet af godkendelsen af et andet aktivt stof: Ved fremskreden brystkræft kan det gives sammen med kræftlægemidlet Everolimus. Retningslinjer omtaler desuden anvendelser, der går ud over godkendelsens ordlyd, for eksempel hos yngre kvinder, hvor æggestokkenes funktion samtidig er undertrykt. Sådanne beslutninger træffes individuelt på specialiserede brystcentre.
De vigtigste studier
Exemestan er blevet undersøgt i flere store studier med tilsammen langt over 20.000 kvinder. Studierne undersøgte vidt forskellige spørgsmål: skift fra Tamoxifen, direkte opstart med en aromatasehæmmer, forebyggelse, behandling af yngre kvinder og fremskreden sygdom.
| Studie | Hvad det handlede om | Vigtigste resultat |
|---|---|---|
| IES (N Engl J Med 2004, Lancet 2007) | omkring 4.700 kvinder; efter to til tre år med Tamoxifen skift til Exemestan eller fortsættelse af behandlingen | betydeligt færre tilbagefald; i den senere analyse også en lille fordel med hensyn til samlet overlevelse |
| TEAM (Lancet 2011) | knap 10.000 kvinder; fem år med Exemestan eller Tamoxifen efterfulgt af Exemestan | begge strategier var lige effektive efter fem år |
| MAP.3 (N Engl J Med 2011) | omkring 4.560 raske kvinder med forhøjet risiko, Exemestan eller placebo | omkring 65 % færre invasive brysttumorer efter knap tre år |
| Canadisk direkte sammenligning (J Clin Oncol 2013) | over 7.500 kvinder, Exemestan sammenlignet med en ikke-steroid hæmmer | samme tilbagefaldsrater, men en smule forskellig bivirkningsprofil |
| TEXT og SOFT (N Engl J Med 2014, 2018) | præmenopausale kvinder med undertrykt æggestokfunktion | Exemestan plus ovariehæmning forebyggede flere tilbagefald end tamoxifen plus ovariehæmning |
| BOLERO-2 (N Engl J Med 2012) | fremskreden sygdom efter svigt af en ikke-steroid hæmmer | Tillæg af everolimus forlængede tiden til sygdomsprogression betydeligt |
Hvad MAP.3 faktisk viser
Tallet på 65 procent færre tumorer i MAP.3 er et relativt tal. Omregnet til tilfælde om året fik cirka 0,55 procent af kvinderne i placebogruppen sygdommen mod omkring 0,19 procent under behandling med exemestan. Studiet varede desuden kun knap tre år i gennemsnit. Det giver ikke grundlag for at udtale sig om den forventede levetid. I Tyskland er exemestan ikke godkendt til forebyggelse.
Ingen fuldstændig krydsresistens
En observation af praktisk betydning drejer sig om tumorer, der begynder at vokse igen under behandling med anastrozol eller letrozol. Hos nogle af disse patienter reagerede sygdommen efterfølgende endnu en gang på exemestan. Fagfolk forklarer det med den forskellige virkningsmekanisme. Responsraterne i denne situation er dog beskedne. Derfor kombineres exemestan i dag som regel med et andet, målrettet lægemiddel ved fremskreden sygdom.
Bivirkninger og risici
De fleste gener ved exemestan skyldes den kraftige østrogenmangel og ligner generne ved andre aromatasehæmmere. I IES forekom blodpropper og forandringer i livmoderslimhinden sjældnere end med tamoxifen. Til gengæld var ledsmerter, diarré og synsforstyrrelser hyppigere.
Knogler
Et delstudie af MAP.3 undersøgte deltagernes knogler med højopløselig computertomografi (Lancet Oncol 2012). Efter to år havde kvinderne, der fik exemestan, mistet mere knogletæthed i det ydre, hårde knoglelag i underarmen og skinnebenet end placebogruppen. Den svage androgenvirkning fra nedbrydningsproduktet var altså ikke tilstrækkelig til at beskytte knoglerne. Derfor måles knogletætheden før og under behandlingen. Ved forhøjet risiko suppleres der med knoglestyrkende lægemidler.
Led, muskler og søvn
Morgenstivhed, trækkende smerter i hænder, knæ eller skuldre og muskelømhed uden fysisk anstrengelse hører til de hyppigste klager. Søvnforstyrrelser og træthed nævnes også ofte. Nogle kvinder oplever nedtrykthed. Hos en del af patienterne fører sådanne gener til, at de ønsker at stoppe behandlingen før tid. En åben samtale med behandlingsteamet kan hjælpe med at finde løsninger sammen.
| Hyppighed ifølge produktresuméet | Eksempler |
|---|---|
| Meget almindelige (mere end 1 ud af 10) | Hedeture, søvnløshed, hovedpine, kvalme, øget svedtendens, led- og muskelsmerter, udmattelse |
| Almindelige (op til 1 ud af 10) | Appetitløshed, nedtrykthed, svimmelhed, karpaltunnelsyndrom, mavesmerter, diarré, hårtab, hududslæt, osteoporose, knoglebrud, væskeophobning |
| Ikke almindelige (op til 1 ud af 100) | Døsighed, muskelsvaghed, føleforstyrrelser i hænder og fødder |
| Sjældne | Leverbetændelse med galdeophobning, akut generaliseret eksantematøs pustulose (en alvorlig hudreaktion) |
Blodprøver viser af og til forhøjede levertal eller et let nedsat antal blodplader og hvide blodlegemer. Ifølge de hidtidige data påvirker exemestan kun blodets fedtstoffer i ringe grad.
Interaktioner med andre lægemidler
Da CYP3A4 står for en stor del af nedbrydningen, kan stoffer, der øger enzymets aktivitet, sænke koncentrationen af lægemidlet. Et eksempel er tuberkulosemidlet rifampicin. I en undersøgelse reducerede det mængden af exemestan i blodet med omkring halvdelen. Tilsvarende effekter kan forventes fra visse lægemidler mod epileptiske anfald, såsom carbamazepin og phenytoin, samt fra perikon. Omvendt påvirker exemestan ifølge den nuværende viden kun i ringe grad nedbrydningen af andre lægemidler.
- Stoffer, der aktiverer CYP3A4: Rifampicin, visse antiepileptika og perikon kan svække virkningen.
- Østrogener: Hormonerstatningsterapi og andre østrogenholdige lægemidler modvirker virkningen direkte.
- Everolimus: Kombinationen er tilsigtet, men kræver kontrol for betændelse i mundslimhinden, lungeforandringer og blodsukker.
Hvornår exemestan ikke må gives
- Til kvinder, hvis æggestokke stadig er aktive, medmindre æggestokkenes funktion undertrykkes målrettet.
- Under graviditet og amning.
- Ved overfølsomhed over for det aktive stof eller andre indholdsstoffer.
Ved nedsat lever- eller nyrefunktion øges mængden af exemestan i blodet. Ifølge produktresuméet er en dosisjustering ikke nødvendig, men lægerne holder i disse tilfælde særligt øje med, hvordan behandlingen tåles. Der foreligger ikke tilstrækkelige data for børn og unge.
Exemestan til mænd
Den mandlige krop omdanner en del af testosteronet til østradiol via aromatase. Når enzymet hæmmes, falder østradiolniveauet, og hjernen får et signal om at efterspørge mere testosteron. Et mindre studie med unge, raske mænd (J Clin Endocrinol Metab 2003) bekræftede dette for exemestan: Testosteronniveauerne steg, mens østradiolniveauet faldt. Det betyder ikke, at lægemidlet er godkendt til mænd.
Ved den sjældne brystkræft hos mænd er tamoxifen fortsat førstevalg. En aromatasehæmmer alene er sjældent tilstrækkelig, fordi testiklerne hurtigt genopretter det nedsatte østradiolniveau ved at øge testosteronproduktionen. Retningslinjer anbefaler derfor kun exemestan i kombination med undertrykkelse af testikelfunktionen.
Risici uden for medicinsk brug
I bodybuilding er Exemestan kendt, fordi det hæmmer omdannelsen af tilførte androgener til østrogen. Det er ikke et godkendt formål, og konsekvenserne er veldokumenterede. Et kraftigt nedsat østradiolniveau skader knoglerne hos mænd, kan sænke HDL-kolesterolet og mindsker ofte energi og libido. Dertil kommer de kendte bivirkninger fra produktinformationen. Uden pålidelige laboratorieværdier og lægelig opfølgning er det skjult, hvor meget hormonniveauet faktisk er faldet.
Fem misforståelser
| Antagelse | Hvad fakta viser |
|---|---|
| »Fordi det er et steroid, virker Exemestan anabolsk.« | Nedbrydningsproduktets androgene virkning er svag. Der er ikke dokumentation for muskelopbygning hos mennesker. |
| »Den androgene egenvirkning beskytter knoglerne.« | Dyreforsøg gav tegn på det. I MAP.3 mistede kvinder, der fik Exemestan, alligevel mere knoglemasse. |
| »Hvis en aromatasehæmmer ikke længere virker, virker ingen.« | Efter svigt af et ikke-steroidt præparat kan Exemestan stadig have en virkning, om end den som regel er begrænset. |
| »Når man stopper, bliver enzymet straks aktivt igen.« | Aromatasen forbliver blokeret, indtil kroppen har dannet den på ny. Det tager længere tid end nedbrydningen af det aktive stof. |
| »Exemestan erstatter kemoterapi.« | Det er en antihormonel behandling. Om der er behov for yderligere behandlinger, afhænger af tumoren og stadiet. |
Retstilstanden i Tyskland
Exemestan er receptpligtigt og udleveres kun på apotek mod recept. Lægemiddelloven (AMG) forbyder produktion, import og distribution af det aktive stof, hvis der ikke foreligger tilladelse fra myndighederne. I bilaget til antidopingloven (AntiDopG) nævnes Exemestan udtrykkeligt ved navn i gruppen af aromatasehæmmere. Den, der fremstiller stoffet til dopingformål, handler med det eller videregiver det, begår en strafbar handling. Det er også forbudt at være i besiddelse af en ikke ubetydelig mængde med henblik på doping.
I organiseret sport gælder desuden WADA's forbudsliste. Her står Exemestan i klasse S4.1 under aromatasehæmmere og er forbudt både i og uden for konkurrence. Dopinglaboratorier kan påvise nedbrydningsprodukterne i urinen. Hvis en sportsudøver har brug for det aktive stof på grund af brystkræft, kan vedkommende på forhånd ansøge om en medicinsk dispensation.
Spørgsmål og svar
Hvad er forskellen på Exemestan og Anastrozol?
Begge sænker østrogendannelsen, men på forskellig vis. Exemestan ødelægger enzymet, mens Anastrozol blokerer det midlertidigt. Det store direkte sammenligningsstudie fandt ingen forskel i effektiviteten mod brystkræft.
Har det betydning, om man har spist på forhånd?
Ja, i hvert fald for optagelsen. Mere af det aktive stof kommer over i blodet, når det tages sammen med fedtholdig kost. Indlægssedlen beskriver, hvordan det konkret skal tages, og apoteket kan vejlede om det.
Ændrer Exemestan kropsvægten?
I studierne tog nogle kvinder lidt på, men der blev ikke set nogen tydelig forskel i forhold til Tamoxifen. Mindre fysisk aktivitet på grund af ledsmerter kan påvirke vægten indirekte.
Kan man skifte fra Exemestan til en anden aromatasehæmmer?
Det er muligt og sker nogle gange, hvis behandlingen tåles dårligt. Et skift bør kun ske i samråd med det behandlende team, så der ikke opstår en pause i behandlingen.
Hvorfor gives Exemestan ofte først efter Tamoxifen?
Godkendelsen i Tyskland bygger især på IES-studiet, som undersøgte netop dette skift. Senere data fra TEAM viser, at det har omtrent samme effekt at starte med Exemestan.
Konklusion
Exemestan 25 mg indeholder en steroid aromatasehæmmer, der narrer enzymet, som danner østrogen, og gør det permanent ubrugeligt. Hos kvinder efter overgangsalderen med hormonreceptorpositiv brystkræft sænker det risikoen for tilbagefald, især efter nogle års behandling med Tamoxifen, som IES-studiet har vist. I fremskredne stadier indgår det ofte i kombination med målrettede lægemidler. Typiske ulemper er overgangsaldergener, ledsmerter og knogletab, som heller ikke forhindres af det androgene nedbrydningsprodukt.
Exemestan er ikke godkendt til mænd, og østrogenmangel uden lægelig kontrol indebærer også risici for dem. Har du spørgsmål om behandling med Exemestan, bør du kontakte en gynækologisk onkologisk afdeling, et certificeret brystcenter eller et apotek.