Exemestan 25 mg je jediným steroidním zástupcem mezi dnes běžně používanými inhibitory aromatázy. Jeho dva příbuzní, anastrozol a letrozol, blokují enzym pouze po dobu, kdy kolují v krvi. Exemestan postupuje jinak. Maskuje se jako přirozený hormon, nechá se enzymem zachytit a tím jej navždy znefunkční. Z tohoto rozdílu vyplývá několik zvláštností, které hrají roli při léčbě rakoviny prsu.
Tento text krok za krokem vysvětluje, jak je exemestan strukturován a proč odborníci mluví o „sebevražedné inhibici“. Ukazuje, co se s účinnou látkou děje v těle a jakou roli hraje určitý metabolit. Následují nejdůležitější studie, známé nežádoucí účinky a pohled na muže. Závěr se věnuje právní situaci v Německu, rozšířeným omylům a odpovědím na časté otázky.
Stručný přehled
- Mechanismus účinku: Exemestan trvale deaktivuje aromatázu. Bez tohoto enzymu se téměř žádný estrogen netvoří.
- Zvláštnost: Sám je steroidem a podobá se androstendionu, z něhož tělo vytváří estron.
- Použití: hormonálně citlivý karcinom prsu u žen po menopauze, v časném i pokročilém stadiu.
- Výsledky studií: Přechod z tamoxifenu na exemestan v rámci studie IES výrazně snížil riziko recidivy.
- Typické potíže: návaly horka, bolesti kloubů, problémy se spánkem a rychlejší úbytek kostní hmoty.
- Právní status: pouze na předpis, výslovně uvedený v antidopingovém zákoně a ve sportu zakázaný po celý rok.
Proč hraje estrogen roli u rakoviny prsu
Přibližně dvě třetiny všech nádorů prsu mají na svém povrchu vazebná místa pro estrogen. Lékařky a lékaři je označují jako hormonálně receptorově pozitivní. Takové nádory využívají hormon jako růstový signál. Pokud jim tento přísun odebereme, rostou pomaleji nebo se zmenšují. Na tomto principu je založena každá antihormonální léčba rakoviny prsu.
Po menopauze produkují vaječníky už jen velmi málo estradiolu. Tělo však dál vytváří malé množství tím, že přeměňuje mužské prekurzory z nadledvin. Tuto přeměnu zajišťuje jediný enzym, aromatáza. Nachází se v různých tkáních, obzvlášť hojně v podkožním tuku a kolem orgánů. Právě v tomto místě působí exemestan.
Steroid jako návnada
Z chemického hlediska je exemestan upravený androstenedion. Základní strukturu tvoří čtyři propojené uhlíkové kruhy, stejně jako u všech steroidních hormonů. Rozdíl tvoří dvě malé změny. Zaprvé má první kruh další dvojnou vazbu. Zadruhé je na šestém atomu uhlíku navázána takzvaná methylenová skupina, tedy atom uhlíku se dvěma atomy vodíku, připojený dvojnou vazbou.
Pro aromatázu vypadá tato molekula téměř stejně jako její obvyklý výchozí substrát. Ochotně ji přijme do svého vazebného místa a začne pracovat. Teprve potom se ukáže, že si vybrala nesprávného partnera. Zajímavá je podobnost se zcela jinou skupinou látek: bez methylenové skupiny by exemestan byl androsta-1,4-dien-3,17-dion, prekurzor anabolického steroidu boldenonu. To vysvětluje, proč odborníci u tohoto inhibitoru aromatázy sledují také možné vlastní hormonální účinky.
Inhibitor, který se sám obětuje
Jakmile se aromatáza pokusí účinnou látku přeměnit, vznikne reaktivní meziprodukt. Ten se pevně naváže na enzym. Tuto vazbu už nelze rozpojit. Enzym je tak trvale vyřazen z činnosti a spotřebuje se i molekula exemestanu. Protože enzym svým zánikem takříkajíc spustí sám, farmakologové hovoří o inhibici založené na mechanismu účinku, případně názorněji o „sebevražedné inhibici“.
Nesteroidní inhibitory působí jinak. Atomy dusíku se navážou na železo v centru enzymu a zablokují ho, aniž by ho změnily. Když jejich hladina klesne, enzym může znovu pracovat. V případě exemestanu musí tělo nejprve vytvořit novou aromatázu, než se obnoví tvorba estrogenů.
Jak silný je účinek?
Studie s označenými hormonálními prekurzory ukázaly, že exemestan ve schválené dávce tlumí celkovou aromatizaci v těle přibližně o 98 procent. Hladiny estradiolu v krvi žen po menopauze přitom klesají asi o 85 až 95 procent. Nadledviny dál fungují jako obvykle. Hladiny kortizolu a aldosteronu nejsou klinicky významně ovlivněny.
| Vlastnost | Steroidní (exemestan) | Nesteroidní (anastrozol, letrozol) |
|---|---|---|
| Základní struktura | Steroidní struktura, příbuzná androstenedionu | Triazolový kruh, bez hormonální struktury |
| Místo vazby | Vazebné místo pro přirozený substrát | Atom železa v hemu enzymu |
| Doba blokády | do vytvoření nového enzymu | dokud je v těle dostatečné množství účinné látky |
| Účinek při selhání druhé skupiny | částečně zachován | částečně zachován |
| Vlastní hormonální účinek | slabý androgenní účinek prostřednictvím metabolitu | žádný známý |
Od laboratorní látky k léku
Steroidní inhibitory aromatázy se zkoumaly už v 70. letech 20. století. Prvním, který se dostal do klinické praxe, byl formestan, který se však musel aplikovat injekčně do svalu. V 80. letech hledala italská výzkumná skupina variantu, kterou by bylo možné užívat v tabletách. Pod laboratorním označením FCE 24304 tak vznikla účinná látka, která později získala mezinárodní název exemestan.
První registrace následovaly koncem 90. let 20. století v Evropě a v roce 1999 v USA, pod obchodním názvem Aromasin. Zpočátku se účinná látka směla používat pouze při pokročilé rakovině prsu, pokud tamoxifen přestal účinkovat. V polovině nultých let se na základě studie IES přidala také následná léčba po operaci. Dnes je v Německu k dispozici několik generik.
Co se s exemestanem děje v těle
Exemestan se po užití rychle dostává do krve. Nejvyšší hladiny dosahuje přibližně po dvou hodinách. Tuk v potravě výrazně zlepšuje jeho vstřebávání, protože se steroid rozpustný v tucích lépe rozpouští. V krvi je účinná látka zhruba z 90 procent navázána na bílkoviny, především na albumin. Dobře proniká do tkání, kde se nachází aromatáza.
| Parametr | Hodnota | Co to znamená |
|---|---|---|
| Nejvyšší hladina v krvi | přibližně po 2 hodinách | účinná látka se rychle dostává k enzymu |
| Vliv tučné stravy | asi o 40 % více účinné látky v krvi | Jídlo mění množství vstřebané látky |
| Vazba na bílkoviny | přibližně 90 % | Vázajícími bílkovinami jsou především albumin a jeden protein akutní fáze |
| Poločas rozpadu | přibližně 24 hodin | blokáda enzymu přetrvává déle než samotná účinná látka |
| Vylučování | přibližně 40 % močí a stolicí | téměř výhradně ve formě produktů rozkladu |
Androgenní produkt rozkladu
Játra odbourávají exemestan dvěma hlavními cestami. Enzym CYP3A4 oxiduje methylenovou skupinu. Jiné enzymy, aldo-ketoreduktázy, mění ketoskupinu na pozici 17. Přitom vzniká 17-hydroexemestan. Tento produkt rozkladu rovněž inhibuje aromatázu, ale navíc se slabě váže na androgenní receptor. V pokusech na samicích potkanů bez vaječníků exemestan tímto způsobem zpomalil úbytek kostní hmoty. U lidí se však takový ochranný účinek ve studiích nepodařilo přesvědčivě prokázat.
Dědičné rozdíly v odbourávání
17-hydroexemestan se následně váže na kyselinu glukuronovou, díky čemuž se může vylučovat. Hlavní podíl na tom má enzym UGT2B17. Mnoha lidem příslušný gen chybí na obou chromozomech, přičemž ve východní Asii je to mnohem častější než v Evropě. Výzkumy naznačují, že se u těchto osob může aktivní produkt rozkladu více hromadit. Zda to v běžném životě mění účinnost nebo nežádoucí účinky, zatím není jasné. Genetické testování dosud není součástí běžné praxe.
Schválené indikace
Podle německých odborných informací přichází exemestan v úvahu ve dvou situacích. V obou případech musí mít pacientka za sebou menopauzu, ať už přirozenou, nebo navozenou léčbou.
- Adjuvantní léčba časného invazivního karcinomu prsu s pozitivními estrogenovými receptory po předchozím podávání tamoxifenu po dobu dvou až tří let.
- Léčba pokročilého karcinomu prsu, který dále progreduje při antiestrogenní léčbě.
Kromě toho je exemestan součástí kombinace upravené v registraci jiné účinné látky: u pokročilého karcinomu prsu jej lze podávat společně s protinádorovým lékem everolimem. Doporučené postupy zmiňují také použití nad rámec registračního textu, například u mladších žen se současně potlačenou funkcí vaječníků. O takové léčbě rozhodují specializovaná prsní centra individuálně.
Nejdůležitější studie
Exemestan byl zkoumán v několika rozsáhlých studiích, kterých se celkem zúčastnilo výrazně více než 20.000 žen. Studie se zabývaly velmi různými otázkami: přechodem z tamoxifenu, zahájením léčby přímo inhibitorem aromatázy, prevencí, léčbou mladších žen i pokročilým onemocněním.
| Studie | Zaměření | Hlavní výsledek |
|---|---|---|
| IES (N Engl J Med 2004, Lancet 2007) | přibližně 4.700 žen; po dvou až třech letech užívání tamoxifenu přechod na exemestan nebo pokračování v léčbě | výrazně méně recidiv; v pozdějším vyhodnocení také mírný přínos z hlediska celkového přežití |
| TEAM (Lancet 2011) | téměř 10.000 žen; pět let užívání exemestanu nebo tamoxifen následovaný exemestanem | obě strategie byly po pěti letech stejně účinné |
| MAP.3 (N Engl J Med 2011) | přibližně 4.560 zdravých žen se zvýšeným rizikem; exemestan nebo placebo | přibližně o 65 % méně invazivních nádorů prsu po necelých třech letech |
| Kanadské přímé srovnání (J Clin Oncol 2013) | více než 7.500 žen; exemestan ve srovnání s nesteroidním inhibitorem | stejná četnost recidiv, mírně odlišný profil nežádoucích účinků |
| TEXT a SOFT (N Engl J Med 2014, 2018) | premenopauzální ženy s utlumenou funkcí vaječníků | exemestan v kombinaci s potlačením funkce vaječníků zabránil více recidivám než tamoxifen v kombinaci s potlačením funkce vaječníků |
| BOLERO-2 (N Engl J Med 2012) | pokročilé onemocnění po selhání nesteroidního inhibitoru | Přidání everolimu výrazně prodloužilo dobu do progrese |
Co studie MAP.3 skutečně ukazuje
Údaj o 65% snížení počtu nádorů ve studii MAP.3 je relativní. V přepočtu na případy za rok onemocnělo přibližně 0,55 % žen ve skupině s placebem a přibližně 0,19 % žen při užívání exemestanu. Studie navíc trvala v průměru necelé tři roky. Závěry o délce života z ní vyvodit nelze. V Německu není exemestan schválen k prevenci.
Žádná úplná zkřížená rezistence
Prakticky důležité je zjištění, že u části pacientek, jejichž nádory začaly znovu růst při léčbě anastrozolem nebo letrozolem, onemocnění následně opět reagovalo na exemestan. Odborníci to vysvětlují odlišným mechanismem účinku. Míra odpovědi na léčbu je v takové situaci nicméně nízká. Proto se exemestan v pokročilém stadiu dnes obvykle kombinuje s druhým cíleným léčivem.
Nežádoucí účinky a rizika
Většina obtíží při užívání exemestanu souvisí se silným poklesem hladiny estrogenů a podobá se obtížím při užívání jiných inhibitorů aromatázy. Ve studii IES se ve srovnání s tamoxifenem méně často vyskytovaly krevní sraženiny a změny děložní sliznice. Častější byly naopak bolesti kloubů, průjem a poruchy zraku.
Kosti
V doplňkové studii k MAP.3 se pomocí počítačové tomografie s vysokým rozlišením zkoumaly kosti účastnic (Lancet Oncol 2012). Po dvou letech ženy užívající exemestan ztratily více kostní denzity v zevní, tvrdé vrstvě kostí předloktí a holenní kosti než ženy ve skupině s placebem. Slabý androgenní účinek produktu rozkladu tedy nestačil k ochraně kostí. Proto se kostní denzita měří před léčbou i během ní. Při zvýšeném riziku se přidávají léky posilující kosti.
Klouby, svaly a spánek
Mezi nejčastější obtíže patří ranní ztuhlost, tahavé bolesti rukou, kolen nebo ramen a bolest svalů bez předchozí námahy. Často se uvádějí také poruchy spánku a únava. Některé ženy pociťují skleslost. U části pacientek vedou tyto obtíže k tomu, že chtějí léčbu předčasně ukončit. Otevřený rozhovor s ošetřujícím týmem pomůže společně hledat řešení.
| Četnost podle souhrnu údajů o přípravku | Příklady |
|---|---|
| Velmi časté (více než 1 z 10) | Návaly horka, nespavost, bolesti hlavy, nevolnost, zvýšené pocení, bolesti kloubů a svalů, vyčerpání |
| Časté (až 1 z 10) | Ztráta chuti k jídlu, depresivní nálada, závratě, syndrom karpálního tunelu, bolesti břicha, průjem, vypadávání vlasů, kožní vyrážka, osteoporóza, zlomeniny kostí, zadržování vody |
| Méně časté (až 1 ze 100) | Ospalost, svalová slabost, abnormální pocity v rukou a nohou |
| Vzácné | Zánět jater se stáze žluči, akutní generalizovaná exantematózní pustulóza (závažná kožní reakce) |
Krevní testy někdy odhalí zvýšené hodnoty jaterních enzymů nebo mírně snížený počet krevních destiček a bílých krvinek. Podle dosavadních údajů se hladiny krevních tuků při užívání exemestanu mění jen málo.
Interakce s jinými léky
Protože CYP3A4 zajišťuje velkou část odbourávání, mohou látky aktivující tento enzym snížit hladinu léčiva. Příkladem je lék na tuberkulózu rifampicin. V jedné studii snížil množství exemestanu v krvi přibližně o polovinu. Podobné účinky lze očekávat u některých léků proti epileptickým záchvatům, jako jsou karbamazepin a fenytoin, a také u třezalky tečkované. Naopak exemestan podle současných poznatků odbourávání jiných léků téměř neovlivňuje.
- Aktivátory CYP3A4: Rifampicin, některá antiepileptika a třezalka tečkovaná mohou účinek oslabit.
- Estrogeny: Hormonální substituční léčba a jiné přípravky obsahující estrogen působí přímo proti principu léčby.
- Everolimus: Kombinace je záměrná, vyžaduje však kontroly kvůli zánětu ústní sliznice, změnám na plicích a hladině cukru v krvi.
Kdy se exemestan nepodává
- Ženám, jejichž vaječníky jsou stále aktivní, pokud není jejich funkce cíleně potlačena.
- V těhotenství a během kojení.
- Při přecitlivělosti na léčivou látku nebo jiné složky přípravku.
Při poruše funkce jater nebo ledvin se množství exemestanu v krvi zvyšuje. Podle souhrnu údajů o přípravku není nutná úprava dávkování, lékařky a lékaři však v těchto případech věnují zvláštní pozornost snášenlivosti. Pro děti a dospívající nejsou k dispozici dostatečné údaje.
Exemestan u mužů
Mužské tělo přeměňuje část testosteronu na estradiol prostřednictvím aromatázy. Pokud se tento enzym zablokuje, hladina estradiolu klesne a mozek vyšle signál, aby si vyžádal více testosteronu. Malá studie u mladých zdravých mužů (J Clin Endocrinol Metab 2003) to u exemestanu potvrdila: hladina testosteronu stoupla a hladina estradiolu klesla. Z toho však nelze odvodit schválení přípravku pro muže.
U vzácného karcinomu prsu u mužů zůstává první volbou tamoxifen. Samotný inhibitor aromatázy zde většinou nestačí, protože varlata rychle zvýší tvorbu testosteronu, čímž se pokles hladiny estradiolu opět vyrovná. Proto odborná doporučení připouštějí exemestan pouze v kombinaci s potlačením funkce varlat.
Rizika mimo oblast medicíny
V kulturistice je Exemestan známý tím, že brzdí přeměnu podávaných androgenů na estrogen. Nejde o schválený účel a následky jsou dobře zdokumentovány. Výrazné snížení hladiny estradiolu poškozuje u mužů kosti, může snížit hladinu HDL cholesterolu a často oslabuje motivaci i libido. K tomu se přidávají známé nežádoucí účinky uvedené v odborných informacích. Bez spolehlivých laboratorních hodnot a lékařského dohledu zůstává skryté, jak hluboko hladina hormonů skutečně klesla.
Pět nedorozumění
| Domněnka | Co říkají fakta |
|---|---|
| „Protože jde o steroid, působí Exemestan anabolicky.“ | Androgenní účinek jeho metabolitu je slabý. Údaje neprokazují, že by u lidí podporoval růst svalů. |
| „Vlastní androgenní účinek chrání kosti.“ | Studie na zvířatech tomu nasvědčovaly. Ve studii MAP.3 však ženy užívající Exemestan přesto ztratily více kostní hmoty. |
| „Když už inhibitor aromatázy nezabírá, nepomůže žádný.“ | Po selhání nesteroidního přípravku může Exemestan stále účinkovat, i když je tento účinek obvykle omezený. |
| „Po vysazení je enzym okamžitě znovu aktivní.“ | Aromatáza zůstává blokovaná, dokud si ji tělo znovu nevytvoří. To trvá déle než odbourání léčivé látky. |
| „Exemestan nahrazuje chemoterapii.“ | Jde o antihormonální léčbu. Zda jsou navíc nutné i jiné terapie, závisí na nádoru a jeho stadiu. |
Právní situace v Německu
Exemestan je dostupný pouze na lékařský předpis a vydávají ho pouze lékárny na recept. Zákon o léčivých přípravcích (AMG) zakazuje výrobu, dovoz a distribuci této léčivé látky, pokud k tomu nemá příslušné povolení od úřadů. V příloze zákona proti dopingu (AntiDopG) je Exemestan výslovně uveden jménem ve skupině inhibitorů aromatázy. Kdo tuto látku vyrábí, obchoduje s ní nebo ji předává za účelem dopingu, dopouští se trestného činu. Zakázáno je také držení většího než malého množství za účelem dopingu.
V organizovaném sportu se navíc uplatňuje seznam zakázaných látek WADA. Exemestan je v něm zařazen do třídy S4.1 mezi inhibitory aromatázy a je zakázán během soutěží i mimo ně. Antidopingové laboratoře mohou jeho metabolity prokázat v moči. Pokud sportovkyně potřebuje tuto léčivou látku kvůli rakovině prsu, může předem požádat o terapeutickou výjimku.
Otázky a odpovědi
V čem se Exemestan liší od Anastrozolu?
Oba přípravky snižují tvorbu estrogenu, ale odlišným způsobem. Exemestan enzym zničí, Anastrozol ho dočasně blokuje. Rozsáhlá přímá srovnávací studie neprokázala rozdíl v účinnosti proti rakovině prsu.
Záleží na tom, zda se přípravek užil před jídlem?
Ano, přinejmenším pokud jde o vstřebávání. Při konzumaci tučných jídel se do krve dostává více léčivé látky. Konkrétní způsob užívání je uveden v příbalovém letáku a vysvětlí vám ho v lékárně.
Ovlivňuje Exemestan tělesnou hmotnost?
V některých studiích ženy trochu přibraly, výrazný rozdíl oproti Tamoxifenu se však neprokázal. Menší množství pohybu kvůli bolestem kloubů může hmotnost ovlivnit nepřímo.
Lze Exemestan vyměnit za jiný inhibitor aromatázy?
Je to možné a při špatné snášenlivosti se to někdy dělá. Změna by měla proběhnout pouze po dohodě s ošetřujícím týmem, aby v léčbě nevznikla mezera.
Proč se Exemestan často podává až po Tamoxifenu?
Schválení v Německu vychází především ze studie IES, která zkoumala právě tuto změnu léčby. Pozdější údaje ze studie TEAM ukazují, že zahájení léčby Exemestanem má podobnou účinnost.
Závěr
Exemestan 25 mg obsahuje steroidní inhibitor aromatázy, který oklame enzym podílející se na tvorbě estrogenu a trvale ho znefunkční. U žen po menopauze s hormonálně receptor pozitivním karcinomem prsu snižuje riziko návratu onemocnění, zejména po několika letech léčby Tamoxifenem, jak prokázala studie IES. V pokročilém stadiu se často kombinuje s cílenými léčivy. Mezi typické nevýhody patří příznaky menopauzy, bolesti kloubů a úbytek kostní hmoty, kterému nezabrání ani androgenní metabolit.
Pro muže není tento přípravek schválen a odnětí estrogenu bez lékařského dohledu s sebou nese rizika i u nich. S otázkami ohledně léčby Exemestanem se nejlépe obraťte na gynekologickou onkologii, certifikované centrum pro léčbu onemocnění prsu nebo do lékárny.