Exemestan 25 mg ist der einzige steroidale Vertreter unter den heute gebräuchlichen Aromatasehemmern. Seine beiden Geschwister Anastrozol und Letrozol halten das Enzym nur so lange fest, wie sie im Blut kreisen. Exemestan geht einen anderen Weg. Es tarnt sich als natürliches Hormon, lässt sich vom Enzym einfangen und macht es dabei für immer unbrauchbar. Aus diesem Unterschied ergeben sich einige Besonderheiten, die in der Brustkrebsbehandlung eine Rolle spielen.
Dieser Text erklärt Schritt für Schritt, wie Exemestan aufgebaut ist und warum Fachleute von einer „Suizidhemmung“ sprechen. Er zeigt, was mit dem Wirkstoff im Körper passiert und welche Rolle ein bestimmtes Abbauprodukt spielt. Danach folgen die wichtigsten Studien, die bekannten Nebenwirkungen und der Blick auf Männer. Den Abschluss bilden die Rechtslage in Deutschland, verbreitete Irrtümer und Antworten auf häufige Fragen.
Auf einen Blick
- Wirkprinzip: Exemestan schaltet die Aromatase dauerhaft ab. Ohne dieses Enzym entsteht kaum noch Östrogen.
- Besonderheit: Es ist selbst ein Steroid und ähnelt dem Androstendion, aus dem der Körper Östron bildet.
- Einsatz: hormonempfindlicher Brustkrebs bei Frauen nach der Menopause, früh oder fortgeschritten.
- Studienlage: Der Wechsel von Tamoxifen auf Exemestan senkte in der IES-Studie das Rückfallrisiko deutlich.
- Typische Beschwerden: Hitzewallungen, Gelenkschmerzen, Schlafprobleme und ein schnellerer Knochenabbau.
- Recht: rezeptpflichtig, im Anti-Doping-Gesetz namentlich aufgeführt und im Sport ganzjährig verboten.
Warum Östrogen bei Brustkrebs eine Rolle spielt
Rund zwei Drittel aller Brusttumoren tragen auf ihrer Oberfläche Andockstellen für Östrogen. Ärztinnen und Ärzte nennen sie hormonrezeptorpositiv. Solche Tumoren nutzen das Hormon als Wachstumssignal. Nimmt man ihnen diesen Nachschub, wachsen sie langsamer oder bilden sich zurück. Darauf beruht jede antihormonelle Brustkrebstherapie.
Nach der Menopause liefern die Eierstöcke kaum noch Östradiol. Der Körper stellt aber weiter kleine Mengen her, indem er männliche Vorstufen aus den Nebennieren umbaut. Dafür ist ein einziges Enzym zuständig, die Aromatase. Sie sitzt verstreut in vielen Geweben, besonders reichlich im Fett unter der Haut und rund um die Organe. Genau an dieser Stelle greift Exemestan ein.
Ein Steroid als Köder
Chemisch betrachtet ist Exemestan ein abgewandeltes Androstendion. Die Grundstruktur besteht aus vier verbundenen Kohlenstoffringen, wie bei allen Steroidhormonen. Zwei kleine Änderungen machen den Unterschied. Erstens hat der erste Ring eine zusätzliche Doppelbindung. Zweitens hängt am sechsten Kohlenstoffatom eine sogenannte Methylengruppe, ein Kohlenstoff mit zwei Wasserstoffatomen, der über eine Doppelbindung angebunden ist.
Für die Aromatase sieht dieses Molekül fast genauso aus wie ihr gewohnter Ausgangsstoff. Sie nimmt es bereitwillig in ihre Bindungstasche auf und beginnt mit der Arbeit. Erst dann zeigt sich, dass sie einen falschen Partner gewählt hat. Bemerkenswert ist die Nähe zu einer ganz anderen Stoffgruppe: Ohne die Methylengruppe wäre Exemestan Androsta-1,4-dien-3,17-dion, eine Vorstufe des anabolen Steroids Boldenon. Das erklärt, warum Fachleute bei diesem Aromatasehemmer auch auf mögliche hormonelle Eigenwirkungen achten.
Ein Hemmstoff, der sich selbst opfert
Sobald die Aromatase den Wirkstoff umzusetzen versucht, entsteht aus ihm ein reaktives Zwischenprodukt. Dieses Zwischenprodukt verbindet sich fest mit dem Enzym. Die Bindung lässt sich nicht mehr lösen. Das Enzym ist damit dauerhaft außer Gefecht gesetzt, und auch das Exemestan-Molekül ist verbraucht. Weil das Enzym seinen eigenen Untergang gewissermaßen selbst auslöst, sprechen Pharmakologen von mechanismusbasierter Hemmung oder anschaulicher von „Suizidhemmung“.
Die nichtsteroidalen Hemmstoffe arbeiten anders. Sie setzen sich mit einem Stickstoffatom an das Eisen im Zentrum des Enzyms und blockieren es, ohne es zu verändern. Geht ihr Spiegel zurück, kann das Enzym wieder arbeiten. Bei Exemestan muss der Körper dagegen neue Aromatase herstellen, bevor die Östrogenbildung wieder anläuft.
Wie stark ist die Wirkung?
Untersuchungen mit markierten Hormonvorstufen haben gezeigt, dass Exemestan in der zugelassenen Stärke die gesamte Aromatisierung im Körper um rund 98 Prozent drosselt. Die Östradiolspiegel im Blut postmenopausaler Frauen fallen dabei um etwa 85 bis 95 Prozent. Die Nebennieren arbeiten weiter wie gewohnt. Cortisol und Aldosteron werden in klinisch bedeutsamem Umfang nicht beeinflusst.
| Merkmal | Steroidal (Exemestan) | Nichtsteroidal (Anastrozol, Letrozol) |
|---|---|---|
| Grundstruktur | Steroidgerüst, verwandt mit Androstendion | Triazolring, kein Hormongerüst |
| Bindungsort | Bindungstasche für das natürliche Substrat | Eisenatom im Häm des Enzyms |
| Dauer der Blockade | bis zur Neubildung des Enzyms | solange genug Wirkstoff vorhanden ist |
| Wirkung nach Versagen der anderen Gruppe | teilweise erhalten | teilweise erhalten |
| Hormonelle Eigenwirkung | schwach androgen über ein Abbauprodukt | keine bekannte |
Von der Laborsubstanz zum Medikament
Steroidale Hemmstoffe der Aromatase wurden schon in den 1970er-Jahren erforscht. Der erste, der in die Klinik gelangte, war Formestan, das jedoch in den Muskel gespritzt werden musste. In den 1980er-Jahren suchte eine italienische Forschungsgruppe nach einer Variante, die sich als Tablette schlucken ließ. Unter der Laborbezeichnung FCE 24304 entstand dabei der Wirkstoff, der später den internationalen Namen Exemestan erhielt.
Die ersten Zulassungen folgten Ende der 1990er-Jahre, in Europa und 1999 in den USA, unter dem Handelsnamen Aromasin. Anfangs durfte der Wirkstoff nur bei fortgeschrittenem Brustkrebs eingesetzt werden, wenn Tamoxifen nicht mehr half. Mitte der 2000er-Jahre kam aufgrund der IES-Studie die Nachbehandlung nach einer Operation hinzu. Heute sind in Deutschland mehrere Generika erhältlich.
Was im Körper mit Exemestan geschieht
Exemestan gelangt nach dem Schlucken rasch ins Blut. Nach etwa zwei Stunden ist der höchste Spiegel erreicht. Fett in der Nahrung verbessert die Aufnahme spürbar, weil sich das fettliebende Steroid dann besser löst. Im Blut ist der Wirkstoff zu rund 90 Prozent an Eiweiße gebunden, vor allem an Albumin. Er verteilt sich gut in die Gewebe, wo die Aromatase sitzt.
| Kenngröße | Wert | Was das bedeutet |
|---|---|---|
| Höchster Blutspiegel | nach etwa 2 Stunden | der Wirkstoff erreicht das Enzym schnell |
| Einfluss fettreicher Kost | etwa 40 % mehr Wirkstoff im Blut | Mahlzeiten verändern die aufgenommene Menge |
| Eiweißbindung | rund 90 % | Träger sind in erster Linie Albumin und ein Akute-Phase-Eiweiß |
| Halbwertszeit | etwa 24 Stunden | die Enzymblockade überdauert den Wirkstoff selbst |
| Ausscheidung | je etwa 40 % über Urin und Stuhl | fast ausschließlich in Form von Abbauprodukten |
Das androgene Abbauprodukt
Die Leber baut Exemestan auf zwei Hauptwegen ab. Das Enzym CYP3A4 oxidiert die Methylengruppe. Andere Enzyme, die Aldo-Keto-Reduktasen, wandeln die Ketogruppe an Position 17 um. Dabei entsteht 17-Hydroexemestan. Dieses Abbauprodukt hemmt die Aromatase ebenfalls, bindet aber zusätzlich schwach an den Androgenrezeptor. In Versuchen an Ratten ohne Eierstöcke bremste Exemestan dadurch den Knochenabbau. Beim Menschen ließ sich ein solcher Schutz in Studien allerdings nicht überzeugend nachweisen.
Erbliche Unterschiede im Abbau
17-Hydroexemestan wird anschließend mit Glucuronsäure verknüpft und so ausscheidungsfähig gemacht. Den Hauptanteil übernimmt dabei das Enzym UGT2B17. Bei vielen Menschen fehlt das zugehörige Gen auf beiden Chromosomen, in Ostasien deutlich häufiger als in Europa. Forschungsarbeiten deuten darauf hin, dass sich das aktive Abbauprodukt bei diesen Personen stärker anreichert. Ob das den Nutzen oder die Nebenwirkungen im Alltag verändert, ist noch nicht geklärt. Ein Gentest gehört bisher nicht zur Routine.
Zugelassene Anwendungsgebiete
Laut deutscher Fachinformation kommt Exemestan für zwei Situationen infrage. In beiden muss die Patientin die Menopause hinter sich haben, entweder auf natürlichem Weg oder durch eine Behandlung.
- Nachbehandlung (adjuvante Therapie) eines frühen, östrogenrezeptorpositiven invasiven Brustkrebses, nachdem zuvor zwei bis drei Jahre Tamoxifen gegeben wurden.
- Behandlung von fortgeschrittenem Brustkrebs, der unter einer antiöstrogenen Behandlung weiter fortgeschritten ist.
Daneben ist Exemestan Teil einer Kombination, die in der Zulassung eines anderen Wirkstoffs geregelt ist: Bei fortgeschrittenem Brustkrebs kann es zusammen mit dem Krebsmedikament Everolimus gegeben werden. Leitlinien erwähnen außerdem Einsatzformen, die über den Wortlaut der Zulassung hinausgehen, etwa bei jüngeren Frauen mit gleichzeitig unterdrückter Eierstockfunktion. Solche Entscheidungen treffen spezialisierte Brustzentren im Einzelfall.
Die wichtigsten Studien
Exemestan ist in mehreren großen Studien mit zusammen weit über 20.000 Frauen untersucht worden. Dabei ging es um ganz unterschiedliche Fragen: den Wechsel von Tamoxifen, den direkten Start mit einem Aromatasehemmer, die Vorbeugung, die Behandlung jüngerer Frauen und die fortgeschrittene Erkrankung.
| Studie | Worum es ging | Wesentliches Ergebnis |
|---|---|---|
| IES (N Engl J Med 2004, Lancet 2007) | rund 4.700 Frauen; nach zwei bis drei Jahren Tamoxifen Wechsel auf Exemestan oder Weiterführung | Rückfälle deutlich seltener; in der späteren Auswertung auch ein kleiner Vorteil beim Gesamtüberleben |
| TEAM (Lancet 2011) | knapp 10.000 Frauen; fünf Jahre Exemestan oder Tamoxifen gefolgt von Exemestan | beide Strategien nach fünf Jahren gleich wirksam |
| MAP.3 (N Engl J Med 2011) | rund 4.560 gesunde Frauen mit erhöhtem Risiko, Exemestan oder Scheinmedikament | etwa 65 % weniger invasive Brusttumoren nach knapp drei Jahren |
| Kanadischer Direktvergleich (J Clin Oncol 2013) | über 7.500 Frauen, Exemestan gegen einen nichtsteroidalen Hemmstoff | gleiche Rückfallraten, leicht unterschiedliches Nebenwirkungsprofil |
| TEXT und SOFT (N Engl J Med 2014, 2018) | prämenopausale Frauen mit ruhiggestellten Eierstöcken | Exemestan plus Eierstockunterdrückung verhinderte mehr Rückfälle als Tamoxifen plus Eierstockunterdrückung |
| BOLERO-2 (N Engl J Med 2012) | fortgeschrittene Erkrankung nach Versagen eines nichtsteroidalen Hemmstoffs | Zugabe von Everolimus verlängerte die Zeit bis zum Fortschreiten deutlich |
Was MAP.3 tatsächlich aussagt
Die Zahl von 65 Prozent weniger Tumoren in MAP.3 ist eine relative Angabe. Ausgedrückt in Fällen pro Jahr erkrankten in der Placebogruppe etwa 0,55 Prozent der Frauen, unter Exemestan rund 0,19 Prozent. Die Studie lief zudem nur knapp drei Jahre im Mittel. Aussagen über die Lebenserwartung lässt sie nicht zu. In Deutschland ist Exemestan für die Vorbeugung nicht zugelassen.
Keine vollständige Kreuzresistenz
Eine praktisch wichtige Beobachtung betrifft Tumoren, die unter Anastrozol oder Letrozol wieder wachsen. Bei einem Teil dieser Patientinnen sprach die Erkrankung anschließend noch einmal auf Exemestan an. Fachleute erklären das mit dem unterschiedlichen Wirkmechanismus. Die Ansprechraten in dieser Lage sind allerdings bescheiden. Daher wird Exemestan im fortgeschrittenen Stadium heute meist mit einem zweiten, zielgerichteten Wirkstoff kombiniert.
Nebenwirkungen und Risiken
Die meisten Beschwerden unter Exemestan gehen auf den starken Östrogenentzug zurück und ähneln denen anderer Aromatasehemmer. Im Vergleich zu Tamoxifen traten in IES seltener Blutgerinnsel und Veränderungen an der Gebärmutterschleimhaut auf. Häufiger waren dagegen Gelenkschmerzen, Durchfall und Sehstörungen.
Knochen
Eine Begleitstudie zu MAP.3 untersuchte die Knochen der Teilnehmerinnen mit hochauflösender Computertomografie (Lancet Oncol 2012). Nach zwei Jahren hatten Frauen unter Exemestan mehr Dichte in der äußeren, harten Knochenschicht an Unterarm und Schienbein verloren als die Placebogruppe. Die schwach androgene Wirkung des Abbauprodukts reichte also nicht aus, um den Knochen zu schützen. Vor und während der Behandlung wird deshalb die Knochendichte gemessen. Bei erhöhtem Risiko kommen knochenstärkende Medikamente hinzu.
Gelenke, Muskeln und Schlaf
Morgendliche Steifigkeit, ziehende Schmerzen in Händen, Knien oder Schultern und Muskelkater ohne Anstrengung gehören zu den häufigsten Klagen. Auch Schlafstörungen und Müdigkeit werden oft genannt. Manche Frauen spüren eine gedrückte Stimmung. Solche Beschwerden führen bei einem Teil der Patientinnen dazu, dass sie die Therapie vorzeitig beenden möchten. Ein offenes Gespräch mit dem Behandlungsteam hilft, gemeinsam nach Lösungen zu suchen.
| Häufigkeit nach Fachinformation | Beispiele |
|---|---|
| Sehr häufig (über 1 von 10) | Hitzewallungen, Schlaflosigkeit, Kopfschmerzen, Übelkeit, verstärktes Schwitzen, Gelenk- und Muskelschmerzen, Erschöpfung |
| Häufig (bis 1 von 10) | Appetitverlust, depressive Verstimmung, Schwindel, Karpaltunnelsyndrom, Bauchschmerzen, Durchfall, Haarausfall, Hautausschlag, Osteoporose, Knochenbrüche, Wassereinlagerungen |
| Gelegentlich (bis 1 von 100) | Schläfrigkeit, Muskelschwäche, Missempfindungen an Händen und Füßen |
| Selten | Leberentzündung mit Gallenstau, akute generalisierte exanthematische Pustulose (eine schwere Hautreaktion) |
In Blutuntersuchungen fallen gelegentlich erhöhte Leberwerte oder eine leicht verminderte Zahl an Blutplättchen und weißen Blutkörperchen auf. Die Blutfette verändern sich unter Exemestan nach bisheriger Datenlage nur wenig.
Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln
Weil CYP3A4 einen großen Teil des Abbaus übernimmt, können Stoffe, die dieses Enzym antreiben, den Wirkstoffspiegel senken. Ein Beispiel ist das Tuberkulosemittel Rifampicin. In einer Untersuchung verringerte es die Menge an Exemestan im Blut um etwa die Hälfte. Ähnliche Effekte sind von bestimmten Mitteln gegen Krampfanfälle wie Carbamazepin und Phenytoin sowie von Johanniskraut zu erwarten. Umgekehrt beeinflusst Exemestan den Abbau anderer Medikamente nach heutigem Wissen kaum.
- CYP3A4-Auslöser: Rifampicin, einige Antiepileptika und Johanniskraut können die Wirkung abschwächen.
- Östrogene: Hormonersatztherapie und andere östrogenhaltige Mittel wirken dem Prinzip direkt entgegen.
- Everolimus: Die Kombination ist gewollt, erfordert aber Kontrollen auf Mundschleimhautentzündungen, Lungenveränderungen und Blutzucker.
Wann Exemestan nicht gegeben wird
- Bei Frauen, deren Eierstöcke noch aktiv sind, sofern ihre Funktion nicht gezielt unterdrückt wird.
- In Schwangerschaft und Stillzeit.
- Bei einer Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder andere Bestandteile.
Bei eingeschränkter Leber- oder Nierenfunktion steigt die Menge an Exemestan im Blut. Laut Fachinformation ist eine Anpassung zwar nicht nötig, Ärztinnen und Ärzte achten in diesen Fällen aber besonders auf Verträglichkeit. Für Kinder und Jugendliche liegen keine ausreichenden Daten vor.
Exemestan beim Mann
Der männliche Körper wandelt einen Teil seines Testosterons über die Aromatase in Östradiol um. Hemmt man das Enzym, sinkt das Östradiol und das Gehirn erhält ein Signal, mehr Testosteron anzufordern. Eine kleine Studie mit jungen, gesunden Männern (J Clin Endocrinol Metab 2003) bestätigte das für Exemestan: Die Testosteronwerte stiegen an, das Östradiol fiel. Eine Zulassung für Männer leitet sich daraus nicht ab.
Beim seltenen Brustkrebs des Mannes bleibt Tamoxifen die erste Wahl. Ein Aromatasehemmer allein reicht hier kaum, weil der Hoden das abgesenkte Östradiol über mehr Testosteron rasch wieder auffüllt. Leitlinien sehen Exemestan deshalb nur zusammen mit einer Unterdrückung der Hodenfunktion vor.
Risiken außerhalb der Medizin
Im Bodybuilding ist Exemestan bekannt, weil es die Umwandlung zugeführter Androgene in Östrogen bremst. Das ist kein zugelassener Zweck, und die Folgen sind gut beschrieben. Ein stark abgesenktes Östradiol schadet beim Mann dem Knochen, kann das HDL-Cholesterin senken und mindert oft Antrieb und Libido. Hinzu kommen die bekannten Nebenwirkungen aus der Fachinformation. Ohne verlässliche Laborwerte und ärztliche Begleitung bleibt verborgen, wie tief der Hormonspiegel tatsächlich gefallen ist.
Fünf Missverständnisse
| Annahme | Was die Fakten sagen |
|---|---|
| „Weil es ein Steroid ist, wirkt Exemestan anabol.“ | Die androgene Wirkung des Abbauprodukts ist schwach. Einen Muskelaufbau beim Menschen belegen die Daten nicht. |
| „Die androgene Eigenwirkung schützt die Knochen.“ | Im Tierversuch gab es Hinweise darauf. In MAP.3 verloren Frauen unter Exemestan trotzdem mehr Knochenmasse. |
| „Hilft ein Aromatasehemmer nicht mehr, hilft keiner.“ | Nach Versagen eines nichtsteroidalen Mittels kann Exemestan noch eine Wirkung zeigen, wenn auch meist eine begrenzte. |
| „Nach dem Absetzen ist das Enzym sofort wieder aktiv.“ | Die Aromatase bleibt blockiert, bis der Körper sie neu gebildet hat. Das dauert länger als der Abbau des Wirkstoffs. |
| „Exemestan ersetzt die Chemotherapie.“ | Es ist eine antihormonelle Behandlung. Ob zusätzlich andere Therapien nötig sind, hängt vom Tumor und vom Stadium ab. |
Rechtslage in Deutschland
Exemestan unterliegt der Verschreibungspflicht und wird nur in Apotheken gegen Rezept abgegeben. Das Arzneimittelgesetz (AMG) verbietet es, Produktion, Import und Vertrieb des Wirkstoffs, solange dafür keine Genehmigung der Behörden vorliegt. Im Anhang des Anti-Doping-Gesetzes (AntiDopG) wird Exemestan in der Gruppe der Aromatasehemmer ausdrücklich mit Namen genannt. Wer den Stoff zu Dopingzwecken herstellt, damit handelt oder ihn weitergibt, macht sich strafbar. Auch der Besitz einer nicht geringen Menge zum Doping ist verboten.
Im organisierten Sport gilt zusätzlich die Verbotsliste der WADA. Dort steht Exemestan in Klasse S4.1 unter den Aromatasehemmern und ist in und außerhalb von Wettkämpfen untersagt. Dopinglabore können die Abbauprodukte im Urin nachweisen. Benötigt eine Sportlerin den Wirkstoff wegen einer Brustkrebserkrankung, kann sie vorher eine medizinische Ausnahmegenehmigung beantragen.
Fragen und Antworten
Wie unterscheidet sich Exemestan von Anastrozol?
Beide senken die Östrogenbildung, aber auf unterschiedlichem Weg. Exemestan zerstört das Enzym, Anastrozol blockiert es vorübergehend. In der Wirksamkeit gegen Brustkrebs fand der große Direktvergleich keinen Unterschied.
Spielt es eine Rolle, ob vorher gegessen wurde?
Ja, zumindest für die Aufnahme. Mit fettreicher Kost gelangt mehr Wirkstoff ins Blut. Wie die Einnahme konkret erfolgen soll, steht in der Packungsbeilage und wird in der Apotheke erklärt.
Verändert Exemestan das Körpergewicht?
In den Studien nahmen einige Frauen etwas zu, ein deutlicher Unterschied zu Tamoxifen zeigte sich aber nicht. Weniger Bewegung wegen Gelenkschmerzen kann das Gewicht indirekt beeinflussen.
Kann man von Exemestan auf einen anderen Aromatasehemmer wechseln?
Das ist möglich und wird bei schlechter Verträglichkeit manchmal gemacht. Ein Wechsel sollte nur in Absprache mit dem behandelnden Team erfolgen, damit keine Lücke in der Therapie entsteht.
Warum wird Exemestan oft erst nach Tamoxifen gegeben?
Die Zulassung in Deutschland stützt sich vor allem auf die IES-Studie, die genau diesen Wechsel untersucht hat. Spätere Daten aus TEAM zeigen, dass ein Beginn mit Exemestan ähnlich gut wirkt.
Fazit
Exemestan 25 mg enthält einen steroidalen Aromatasehemmer, der das Enzym der Östrogenbildung täuscht und dauerhaft unbrauchbar macht. Bei Frauen nach der Menopause mit hormonrezeptorpositivem Brustkrebs senkt er das Rückfallrisiko, besonders nach einigen Jahren Tamoxifen, wie die IES-Studie gezeigt hat. Im fortgeschrittenen Stadium ist er ein häufiger Kombinationspartner zielgerichteter Medikamente. Typische Kehrseiten sind Wechseljahresbeschwerden, Gelenkschmerzen und ein Knochenabbau, den auch das androgene Abbauprodukt nicht verhindert.
Für Männer gibt es keine Zulassung, und ein Östrogenentzug ohne ärztliche Kontrolle birgt auch dort Risiken. Wer Fragen zu einer Behandlung mit Exemestan hat, wendet sich am besten an die gynäkologische Onkologie, ein zertifiziertes Brustzentrum oder die Apotheke.