Exemestano 25 mg es el único representante esteroideo entre los inhibidores de la aromatasa de uso habitual en la actualidad. Sus dos parientes, anastrozol y letrozol, mantienen la enzima bloqueada solo mientras circulan por la sangre. El exemestano actúa de otra manera: se disfraza de hormona natural, la enzima lo atrapa y, en el proceso, queda inutilizada para siempre. Esta diferencia conlleva algunas particularidades relevantes en el tratamiento del cáncer de mama.
Este texto explica paso a paso cómo está formado el exemestano y por qué los especialistas hablan de «inhibición suicida». Muestra qué ocurre con el principio activo en el organismo y qué papel desempeña un determinado metabolito. A continuación, repasa los estudios más importantes, los efectos secundarios conocidos y su uso en hombres. Por último, aborda la situación legal en Alemania, los errores frecuentes y las respuestas a las preguntas habituales.
De un vistazo
- Mecanismo de acción: El exemestano inactiva la aromatasa de forma permanente. Sin esta enzima, apenas se produce estrógeno.
- Particularidad: Es un esteroide y se asemeja a la androstenediona, a partir de la cual el organismo produce estrona.
- Uso: cáncer de mama hormonodependiente en mujeres posmenopáusicas, en fase inicial o avanzada.
- Evidencia científica: En el estudio IES, el cambio de tamoxifeno a exemestano redujo considerablemente el riesgo de recaída.
- Molestias típicas: sofocos, dolores articulares, problemas para dormir y una pérdida ósea más rápida.
- Legislación: sujeto a prescripción médica, mencionado expresamente en la ley antidopaje y prohibido durante todo el año en el deporte.
Por qué el estrógeno influye en el cáncer de mama
Alrededor de dos tercios de los tumores de mama tienen receptores de estrógeno en su superficie. Los médicos los llaman hormonorreceptores positivos. Estos tumores utilizan la hormona como señal de crecimiento. Si se les priva de este aporte, crecen más despacio o se reducen. En eso se basa todo tratamiento antihormonal del cáncer de mama.
Después de la menopausia, los ovarios apenas producen estradiol. Sin embargo, el organismo sigue produciendo pequeñas cantidades al transformar precursores masculinos procedentes de las glándulas suprarrenales. De ello se encarga una sola enzima: la aromatasa. Está presente en muchos tejidos, especialmente en la grasa subcutánea y alrededor de los órganos. Es precisamente aquí donde actúa el exemestano.
Un esteroide como señuelo
Desde el punto de vista químico, el exemestano es una versión modificada de la androstenediona. Su estructura básica consta de cuatro anillos de carbono unidos entre sí, como ocurre con todas las hormonas esteroideas. Dos pequeños cambios marcan la diferencia. En primer lugar, el primer anillo tiene un doble enlace adicional. En segundo lugar, al sexto átomo de carbono se une el llamado grupo metileno, un carbono con dos átomos de hidrógeno unido mediante un doble enlace.
Para la aromatasa, esta molécula es casi idéntica a su sustrato habitual. La incorpora fácilmente a su sitio de unión y empieza a actuar. Solo entonces se hace evidente que ha elegido al compañero equivocado. Cabe destacar su similitud con un grupo de sustancias completamente distinto: sin el grupo metileno, el exemestano sería Androsta-1,4-dien-3,17-diona, un precursor del esteroide anabólico Boldenona. Esto explica por qué los especialistas también prestan atención a los posibles efectos hormonales propios de este inhibidor de la aromatasa.
Un inhibidor que se sacrifica
En cuanto la aromatasa intenta metabolizar el principio activo, se forma un producto intermedio reactivo. Este producto intermedio se une firmemente a la enzima. El enlace ya no puede deshacerse. Así, la enzima queda inactivada de forma permanente y la molécula de exemestano también se consume. Como la propia enzima provoca, en cierto modo, su destrucción, los farmacólogos hablan de inhibición basada en el mecanismo o, de manera más gráfica, de «inhibición suicida».
Los inhibidores no esteroideos actúan de otra manera. Se unen mediante un átomo de nitrógeno al hierro situado en el centro de la enzima y lo bloquean sin modificarlo. Cuando su concentración disminuye, la enzima puede volver a funcionar. En cambio, con el exemestano, el organismo debe producir aromatasa nueva antes de que se reanude la producción de estrógenos.
¿Qué intensidad tiene el efecto?
Los estudios con precursores hormonales marcados han demostrado que el exemestano, a la dosis autorizada, reduce en torno a un 98 por ciento la aromatización total en el organismo. Los niveles de estradiol en sangre de las mujeres posmenopáusicas disminuyen entre un 85 y un 95 por ciento. Las glándulas suprarrenales siguen funcionando con normalidad. No se observan efectos clínicamente relevantes sobre el cortisol ni la aldosterona.
| Característica | Esteroideo (Exemestano) | No esteroideo (Anastrozol, Letrozol) |
|---|---|---|
| Estructura básica | Estructura esteroidea, relacionada con la androstenediona | Anillo de triazol, sin estructura hormonal |
| Lugar de unión | Sitio de unión para el sustrato natural | Átomo de hierro del hemo de la enzima |
| Duración del bloqueo | hasta que se produce enzima nueva | mientras haya suficiente principio activo |
| Eficacia tras el fracaso del otro grupo | se conserva parcialmente | se conserva parcialmente |
| Efecto hormonal propio | androgénico débil a través de un producto de degradación | ninguno conocido |
De sustancia de laboratorio a medicamento
Los inhibidores esteroideos de la aromatasa se investigaban ya en la década de 1970. El primero en llegar a la práctica clínica fue el formestano, que, sin embargo, debía inyectarse en el músculo. En la década de 1980, un grupo de investigación italiano buscó una variante que pudiera tomarse en forma de comprimido. Así surgió, bajo la denominación de laboratorio FCE 24304, el principio activo que más tarde recibió el nombre internacional de Exemestano.
Las primeras autorizaciones llegaron a finales de la década de 1990, en Europa y en 1999 en Estados Unidos, con el nombre comercial Aromasin. Al principio, el principio activo solo podía utilizarse para tratar el cáncer de mama avanzado cuando el tamoxifeno ya no era eficaz. A mediados de la década de 2000, a raíz del estudio IES, se añadió el tratamiento complementario después de una operación. Actualmente, en Alemania hay varios genéricos disponibles.
Qué ocurre con el exemestano en el organismo
El exemestano pasa rápidamente a la sangre tras ingerirse. Alcanza su concentración máxima al cabo de unas dos horas. La grasa de los alimentos mejora notablemente su absorción, ya que facilita la disolución de este esteroide lipófilo. En la sangre, alrededor del 90 por ciento del principio activo está unido a proteínas, sobre todo a la albúmina. Se distribuye bien por los tejidos donde se encuentra la aromatasa.
| Parámetro | Valor | Qué significa |
|---|---|---|
| Concentración máxima en sangre | al cabo de unas 2 horas | el principio activo llega rápidamente a la enzima |
| Influencia de los alimentos ricos en grasa | aproximadamente un 40 % más de principio activo en la sangre | Las comidas modifican la cantidad absorbida |
| Unión a proteínas | alrededor del 90 % | Los principales transportadores son la albúmina y una proteína de fase aguda |
| Semivida | aproximadamente 24 horas | el bloqueo enzimático dura más que el propio principio activo |
| Excreción | aproximadamente un 40 % por la orina y las heces, respectivamente | casi exclusivamente en forma de productos de degradación |
El producto de degradación androgénico
El hígado metaboliza el exemestano por dos vías principales. La enzima CYP3A4 oxida el grupo metileno. Otras enzimas, las aldo-ceto reductasas, transforman el grupo cetona en la posición 17. Así se forma 17-Hidroexemestano. Este producto de degradación también inhibe la aromatasa, pero además se une débilmente al receptor de andrógenos. En ensayos con ratas sin ovarios, el exemestano frenó así la pérdida ósea. Sin embargo, en estudios en humanos no se pudo demostrar de forma convincente una protección de este tipo.
Diferencias hereditarias en el metabolismo
A continuación, el 17-Hidroexemestano se conjuga con ácido glucurónico, lo que permite su excreción. La enzima UGT2B17 es la principal responsable de este proceso. A muchas personas les falta el gen correspondiente en ambos cromosomas; esto es mucho más frecuente en Asia oriental que en Europa. Los estudios sugieren que el producto de degradación activo se acumula en mayor medida en estas personas. Aún no se sabe si esto modifica los beneficios o los efectos secundarios en la práctica diaria. Por ahora, las pruebas genéticas no forman parte de la rutina.
Indicaciones autorizadas
Según la ficha técnica alemana, el exemestano está indicado en dos situaciones. En ambos casos, la paciente debe haber pasado la menopausia, ya sea de forma natural o como consecuencia de un tratamiento.
- Tratamiento adyuvante de un cáncer de mama invasivo precoz con receptores de estrógenos positivos, tras haber recibido tamoxifeno durante dos o tres años.
- Tratamiento del cáncer de mama avanzado que ha seguido progresando durante un tratamiento antiestrogénico.
Además, el exemestano forma parte de una combinación contemplada en la autorización de otro principio activo: en caso de cáncer de mama avanzado, puede administrarse junto con el medicamento contra el cáncer everolimus. Las guías también mencionan usos que van más allá de lo indicado en la autorización, por ejemplo, en mujeres más jóvenes con supresión simultánea de la función ovárica. Los centros especializados en cáncer de mama toman estas decisiones caso por caso.
Los estudios más importantes
El exemestano se ha estudiado en varios ensayos de gran tamaño con más de 20.000 mujeres en total. Se abordaron cuestiones muy diversas: el cambio desde tamoxifeno, el inicio directo con un inhibidor de la aromatasa, la prevención, el tratamiento de mujeres más jóvenes y la enfermedad avanzada.
| Estudio | Objetivo | Resultado principal |
|---|---|---|
| IES (N Engl J Med 2004, Lancet 2007) | alrededor de 4.700 mujeres; tras dos o tres años de tamoxifeno, cambio a exemestano o continuación del tratamiento | las recaídas fueron mucho menos frecuentes; en el análisis posterior también se observó una pequeña ventaja en la supervivencia global |
| TEAM (Lancet 2011) | casi 10.000 mujeres; cinco años de exemestano o tamoxifeno seguido de exemestano | ambas estrategias tuvieron la misma eficacia tras cinco años |
| MAP.3 (N Engl J Med 2011) | alrededor de 4.560 mujeres sanas con mayor riesgo; exemestano o placebo | aproximadamente un 65 % menos de tumores mamarios invasivos tras casi tres años |
| Comparación directa canadiense (J Clin Oncol 2013) | más de 7.500 mujeres; exemestano frente a un inhibidor no esteroideo | tasas de recaída iguales, con un perfil de efectos secundarios ligeramente distinto |
| TEXT y SOFT (N Engl J Med 2014, 2018) | mujeres premenopáusicas con supresión ovárica | el exemestano más la supresión ovárica previno más recaídas que el tamoxifeno más la supresión ovárica |
| BOLERO-2 (N Engl J Med 2012) | enfermedad avanzada tras el fracaso de un inhibidor no esteroideo | la adición de everolimus prolongó considerablemente el tiempo hasta la progresión |
Qué demuestra realmente MAP.3
La cifra de un 65 por ciento menos de tumores en MAP.3 es un dato relativo. Expresado en casos por año, alrededor del 0,55 por ciento de las mujeres del grupo placebo enfermó, frente a aproximadamente el 0,19 por ciento con Exemestan. Además, el estudio duró una media de poco menos de tres años. No permite extraer conclusiones sobre la esperanza de vida. En Alemania, Exemestan no está autorizado para la prevención.
Sin resistencia cruzada completa
Una observación de importancia práctica se refiere a los tumores que vuelven a crecer durante el tratamiento con Anastrozol o Letrozol. En algunas de estas pacientes, la enfermedad volvió a responder después a Exemestan. Los especialistas lo explican por el diferente mecanismo de acción. Sin embargo, las tasas de respuesta en esta situación son modestas. Por eso, hoy en día, en la enfermedad avanzada Exemestan suele combinarse con un segundo fármaco dirigido.
Efectos secundarios y riesgos
La mayoría de las molestias asociadas a Exemestan se deben a la fuerte reducción de estrógenos y son similares a las de otros inhibidores de la aromatasa. En comparación con Tamoxifen, en IES se observaron con menos frecuencia coágulos sanguíneos y alteraciones del revestimiento uterino. En cambio, fueron más frecuentes el dolor articular, la diarrea y los trastornos de la visión.
Huesos
Un estudio complementario de MAP.3 examinó los huesos de las participantes mediante tomografía computarizada de alta resolución (Lancet Oncol 2012). Al cabo de dos años, las mujeres tratadas con Exemestan habían perdido más densidad en la capa externa y dura del hueso del antebrazo y la tibia que el grupo placebo. Por tanto, el efecto débilmente androgénico del producto de degradación no bastó para proteger los huesos. Por este motivo, se mide la densidad ósea antes y durante el tratamiento. Si el riesgo es elevado, se añaden medicamentos que fortalecen los huesos.
Articulaciones, músculos y sueño
La rigidez matutina, los dolores persistentes en las manos, las rodillas o los hombros y las agujetas sin haber hecho esfuerzo se encuentran entre las quejas más frecuentes. También se mencionan a menudo los trastornos del sueño y el cansancio. Algunas mujeres notan el ánimo decaído. En una parte de las pacientes, estas molestias hacen que quieran abandonar el tratamiento antes de tiempo. Hablarlo abiertamente con el equipo médico ayuda a buscar soluciones conjuntamente.
| Frecuencia según la ficha técnica | Ejemplos |
|---|---|
| Muy frecuentes (más de 1 de cada 10) | Sofocos, insomnio, dolor de cabeza, náuseas, aumento de la sudoración, dolor articular y muscular, agotamiento |
| Frecuentes (hasta 1 de cada 10) | Pérdida del apetito, estado de ánimo depresivo, mareos, síndrome del túnel carpiano, dolor abdominal, diarrea, caída del cabello, erupción cutánea, osteoporosis, fracturas óseas, retención de líquidos |
| Poco frecuentes (hasta 1 de cada 100) | Somnolencia, debilidad muscular, sensaciones anómalas en las manos y los pies |
| Raros | Inflamación del hígado con colestasis, pustulosis exantemática generalizada aguda (una reacción cutánea grave) |
En los análisis de sangre, a veces se observan valores elevados de enzimas hepáticas o una ligera disminución del número de plaquetas y glóbulos blancos. Según los datos disponibles hasta la fecha, los lípidos en sangre apenas cambian con Exemestan.
Interacciones con otros medicamentos
Como CYP3A4 se encarga de gran parte de la degradación, las sustancias que activan esta enzima pueden reducir la concentración del principio activo. Un ejemplo es el medicamento antituberculoso Rifampicin. En un estudio, redujo aproximadamente a la mitad la cantidad de Exemestan en sangre. Cabe esperar efectos similares con ciertos medicamentos contra las convulsiones, como Carbamazepin y Phenytoin, así como con la hierba de San Juan. Por el contrario, según los conocimientos actuales, Exemestan apenas influye en la degradación de otros medicamentos.
- Activadores de CYP3A4: Rifampicin, algunos antiepilépticos y la hierba de San Juan pueden reducir el efecto.
- Estrógenos: La terapia hormonal sustitutiva y otros medicamentos con estrógenos contrarrestan directamente su mecanismo de acción.
- Everolimus: La combinación es intencionada, pero requiere controles para detectar inflamación de la mucosa oral, alteraciones pulmonares y cambios en la glucemia.
Cuándo no se administra Exemestan
- En mujeres cuyos ovarios siguen activos, salvo que su función se suprima de forma específica.
- Durante el embarazo y la lactancia.
- En caso de hipersensibilidad al principio activo o a otros componentes.
En caso de insuficiencia hepática o renal, aumenta la cantidad de Exemestan en sangre. Según la ficha técnica, no es necesario ajustar la dosis, pero en estos casos las médicas y los médicos prestan especial atención a la tolerabilidad. No se dispone de datos suficientes en niños y adolescentes.
Exemestan en hombres
El organismo masculino convierte parte de la testosterona en estradiol mediante la aromatasa. Si se inhibe esta enzima, disminuye el estradiol y el cerebro recibe la señal de solicitar más testosterona. Un pequeño estudio con hombres jóvenes y sanos (J Clin Endocrinol Metab 2003) confirmó este efecto con Exemestan: los niveles de testosterona aumentaron y los de estradiol disminuyeron. Esto no implica que esté autorizado para hombres.
En el infrecuente cáncer de mama masculino, Tamoxifen sigue siendo la primera opción. Un inhibidor de la aromatasa por sí solo apenas es suficiente, ya que los testículos compensan rápidamente la reducción del estradiol aumentando la testosterona. Por eso, las guías clínicas solo contemplan Exemestan junto con la supresión de la función testicular.
Riesgos fuera del ámbito médico
En el culturismo, el exemestano es conocido porque frena la conversión de los andrógenos administrados en estrógeno. Este no es un uso autorizado, y sus consecuencias están bien documentadas. Una reducción marcada del estradiol perjudica los huesos en los hombres, puede reducir el colesterol HDL y suele disminuir la energía y la libido. A esto se suman los efectos secundarios conocidos que figuran en la información profesional. Sin valores analíticos fiables ni supervisión médica, no se sabe hasta qué nivel ha descendido realmente la concentración hormonal.
Cinco malentendidos
| Creencia | Lo que dicen los hechos |
|---|---|
| «Como es un esteroide, el exemestano tiene efecto anabólico.» | El efecto androgénico del metabolito es débil. Los datos no demuestran que contribuya al desarrollo muscular en humanos. |
| «El efecto androgénico propio protege los huesos.» | En estudios con animales hubo indicios de ello. Sin embargo, en el estudio MAP.3, las mujeres que tomaron exemestano perdieron más masa ósea. |
| «Si un inhibidor de la aromatasa deja de funcionar, ninguno funciona.» | Tras el fracaso de un fármaco no esteroideo, el exemestano aún puede tener efecto, aunque por lo general limitado. |
| «Al dejar de tomarlo, la enzima vuelve a estar activa de inmediato.» | La aromatasa permanece bloqueada hasta que el organismo vuelve a producirla. Esto tarda más que la eliminación del principio activo. |
| «El exemestano sustituye a la quimioterapia.» | Es un tratamiento antihormonal. La necesidad de otras terapias adicionales depende del tumor y de su estadio. |
Situación legal en Alemania
El exemestano está sujeto a prescripción médica y solo se dispensa en farmacias con receta. La Ley de Medicamentos (AMG) prohíbe producir, importar y distribuir el principio activo mientras no se cuente con la autorización de las autoridades. En el anexo de la Ley Antidopaje (AntiDopG), el exemestano aparece mencionado expresamente por su nombre dentro del grupo de los inhibidores de la aromatasa. Quien fabrique, comercialice o distribuya la sustancia con fines de dopaje comete un delito. También está prohibida la posesión de una cantidad no pequeña con fines de dopaje.
En el deporte organizado también se aplica la Lista de Prohibiciones de la WADA. El exemestano figura en la clase S4.1, entre los inhibidores de la aromatasa, y está prohibido tanto dentro como fuera de las competiciones. Los laboratorios antidopaje pueden detectar sus metabolitos en la orina. Si una deportista necesita el principio activo debido a un cáncer de mama, puede solicitar previamente una autorización de uso terapéutico.
Preguntas y respuestas
¿En qué se diferencia el exemestano del anastrozol?
Ambos reducen la producción de estrógenos, pero de distinta manera. El exemestano destruye la enzima, mientras que el anastrozol la bloquea temporalmente. En cuanto a la eficacia contra el cáncer de mama, la gran comparación directa no encontró diferencias.
¿Importa si se ha comido antes de tomarlo?
Sí, al menos en lo que respecta a la absorción. Con alimentos ricos en grasas, llega más principio activo a la sangre. El prospecto indica cómo debe tomarse y en la farmacia pueden explicarlo.
¿El exemestano modifica el peso corporal?
En los estudios, algunas mujeres aumentaron algo de peso, pero no se observó una diferencia significativa respecto al tamoxifeno. La menor actividad física debido al dolor articular puede influir indirectamente en el peso.
¿Se puede cambiar el exemestano por otro inhibidor de la aromatasa?
Es posible y a veces se hace cuando se tolera mal el tratamiento. El cambio solo debe hacerse de acuerdo con el equipo médico responsable, para evitar interrupciones en la terapia.
¿Por qué suele administrarse exemestano después del tamoxifeno?
La autorización en Alemania se basa principalmente en el estudio IES, que analizó precisamente este cambio. Datos posteriores del estudio TEAM muestran que empezar con exemestano ofrece una eficacia similar.
Conclusión
Exemestano 25 mg contiene un inhibidor esteroideo de la aromatasa que engaña a la enzima encargada de producir estrógenos y la inutiliza de forma permanente. En mujeres posmenopáusicas con cáncer de mama con receptores hormonales positivos, reduce el riesgo de recaída, especialmente tras varios años de tratamiento con tamoxifeno, como demostró el estudio IES. En estadios avanzados, se combina con frecuencia con medicamentos dirigidos. Sus efectos adversos típicos son los síntomas de la menopausia, el dolor articular y la pérdida de masa ósea, que tampoco evita el metabolito androgénico.
El exemestano no está autorizado para hombres y, también en ellos, la privación de estrógenos sin supervisión médica conlleva riesgos. Si tiene preguntas sobre un tratamiento con exemestano, lo mejor es consultar con el servicio de oncología ginecológica, un centro especializado en cáncer de mama o la farmacia.