Cytrynian klomifenu 25 mg zawiera substancję czynną znaną od pokoleń w wielu klinikach leczenia niepłodności. Niewiele leków pomogło tak wielu kobietom z nieregularną owulacją zajść w ciążę. Jednocześnie nazwa ta regularnie pojawia się na forach poświęconych sportom siłowym. Chodzi tam jednak o mężczyzn, u których klomifen nigdy nie został dopuszczony do stosowania.
W tym artykule rzeczowo omawiamy oba aspekty. Dowiesz się, z czego chemicznie składa się klomifen i jak wpływa na cykl kobiety. Następnie przyjrzymy się badaniom porównawczym, stosowaniu u mężczyzn i znanym zagrożeniom. Na koniec omówimy niemieckie przepisy i odpowiemy na typowe pytania czytelników. Terminy specjalistyczne od razu objaśniamy.
Najważniejsze informacje w skrócie
- Co to jest: selektywny modulator receptora estrogenowego (SERM) bez szkieletu steroidowego.
- Z czego się składa: z dwóch izomerów geometrycznych, enklomifenu i zuklomifenu, które wspólnie znajdują się w każdej tabletce.
- Do czego jest dopuszczony: do wywoływania owulacji u kobiet starających się o dziecko, przede wszystkim w przypadku PCOS.
- Jak działa: Mózg uwalnia więcej FSH i LH. U kobiet prowadzi to do dojrzewania pęcherzyka jajnikowego, a u mężczyzn zazwyczaj zwiększa stężenie testosteronu.
- Na co zwrócić uwagę: ciąże mnogie, uderzenia gorąca, zaburzenia widzenia oraz rzadko hiperstymulacja jajników.
- Ramy prawne: lek na receptę, wymieniony z nazwy w ustawie antydopingowej (Anti-Doping-Gesetz) i stale zakazany w sporcie.
Właściwości chemiczne klomifenu
Klomifen zbudowany jest na szkielecie, który chemicy nazywają trójfenyloetylenem. Trzy pierścieniowe fragmenty cząsteczki są połączone wiązaniem podwójnym węgiel–węgiel. Ponieważ wiązanie to nie może się obracać, podczas produkcji nieuchronnie powstają dwa warianty. Mają ten sam wzór sumaryczny, ale różnią się przestrzennym ułożeniem.
Producenci nie rozdzielają tych dwóch form. Zamiast tego farmakopee określają dopuszczalne proporcje ich udziału. Zawartość zuklomifenu wynosi zwykle około 30–50 procent. Większą część stanowi enklomifen. Dodatek „cytrynian” oznacza, że substancja czynna występuje w postaci soli kwasu cytrynowego. Dzięki temu można ją przechowywać i łatwo sprasować w tabletki.
Mieszanina o dwóch różnych tempach działania
W praktyce szczególne znaczenie ma różne tempo usuwania obu składników z organizmu. Enklomifen opuszcza organizm w ciągu kilku dni. Zuklomifen rozkłada się znacznie wolniej i długo pozostaje we krwi. Obie substancje są również wydalane z żółcią i częściowo ponownie wchłaniane w jelitach. Ten obieg dodatkowo wydłuża czas ich obecności w organizmie.
U kobiet przyjmujących klomifen tylko przez krótkie okresy cyklu ma to niewielkie znaczenie. Przy dłuższym stosowaniu zuklomifen jednak się kumuluje. Ponieważ ten składnik częściowo działa na receptor estrogenowy jak słaby estrogen, może to zmieniać całkowite działanie leku. Długi okres wykrywalności ma znaczenie także w testach antydopingowych — więcej na ten temat poniżej.
| Właściwość | Klomifen (mieszanina) | Znaczenie w praktyce |
|---|---|---|
| Wchłanianie | dobrze wchłania się z przewodu pokarmowego | wystarczy postać tabletki |
| Rozkład | głównie w wątrobie | Choroby wątroby są przeciwwskazaniem |
| Wydalanie | głównie z kałem | Wchłanianie zwrotne w jelicie wydłuża czas działania |
| Średni okres półtrwania | około pięciu dni | śladowe ilości są obecne nawet po zakończeniu leczenia |
| izomer Z | kumulują się przy długotrwałym stosowaniu | częściowo działają podobnie do estrogenów, można je wykryć przez długi czas |
W jakim celu klomifen jest zarejestrowany w Niemczech
W Niemczech klomifen jest dostępny jako zarejestrowany gotowy produkt leczniczy. Wskazanie jest ściśle określone: dotyczy kobiet starających się o dziecko, u których owulacja występuje rzadko albo wcale. Specjaliści mówią o anowulacji lub oligoowulacji. Najczęstszą przyczyną jest zespół policystycznych jajników, w skrócie PCOS. W tym zaburzeniu metabolicznym i hormonalnym w jajnikach dojrzewa wprawdzie wiele małych pęcherzyków, ale żaden nie osiąga rozmiaru umożliwiającego pęknięcie.
Warunkiem leczenia jest prawidłowo działająca oś hormonalna. Przysadka mózgowa musi więc być zasadniczo zdolna do zwiększenia wydzielania FSH. Dlatego klomifen nie działa w przypadku całkowitej niewydolności tego gruczołu ani przedwczesnej menopauzy. Przed rozpoczęciem leczenia należy także sprawdzić drożność jajowodów i jakość nasienia partnera. W przeciwnym razie dojdzie do owulacji, która i tak nie może doprowadzić do ciąży.
Jak klomifen wywołuje owulację
Na początku każdego cyklu mózg rejestruje niski poziom estrogenów. W odpowiedzi podwzgórze wydziela GnRH, a przysadka mózgowa reaguje wydzielaniem FSH. Ten hormon folikulotropowy pobudza wzrost kilku pęcherzyków jajnikowych. Zwykle jeden z nich uzyskuje przewagę, wytwarza dużo estradiolu i ostatecznie wywołuje owulację za pośrednictwem szczytu LH.
Klomifen działa na wczesnym etapie. Zajmuje receptory estrogenowe w podwzgórzu i w dużej mierze je blokuje. Mózg uznaje więc, że poziom estrogenów jest bardzo niski. W odpowiedzi przez kilka dni zwiększa się wydzielanie FSH. U wielu kobiet ten wzrost wystarcza, aby jeden pęcherzyk osiągnął odpowiedni rozmiar. Owulacja następuje wtedy zwykle kilka dni po przyjęciu ostatniej tabletki.
Druga strona działania na błonę śluzową macicy i śluz
Receptory estrogenowe znajdują się nie tylko w mózgu. Na estrogeny reagują również błona śluzowa macicy i gruczoły szyjki macicy. Klomifen osłabia te sygnały także w tych miejscach. U niektórych kobiet błona śluzowa pozostaje więc cieńsza, a śluz szyjkowy staje się gęstszy. Specjaliści przypuszczają, że to jeden z powodów, dla których odsetek owulacji przy stosowaniu klomifenu jest wyższy niż odsetek ciąż.
Dawny test rezerwy jajnikowej
W ginekologii klomifen przez długi czas pełnił jeszcze drugą funkcję. W tak zwanym teście obciążenia klomifenem lekarze obserwowali, jak bardzo wzrastał poziom FSH pod wpływem leku. Wyraźnie podwyższony wynik wskazywał na zmniejszoną już liczbę komórek jajowych. Obecnie test ten niemal całkowicie zniknął z codziennej praktyki. Oznaczenie hormonu antymüllerowskiego (AMH) we krwi i liczenie małych pęcherzyków w badaniu USG dostarczają tych informacji łatwiej i wiarygodniej.
Jak przebiega leczenie pod kontrolą lekarza
Leczenie klomifenem powinno odbywać się pod opieką poradni ginekologicznej lub medycyny rozrodu. Najpierw lekarze ustalają, czy rzeczywiście występują zaburzenia owulacji i jaka jest ich przyczyna. W tym celu wykonuje się badania hormonalne, USG jajników i badania partnera.
- Diagnostyka: wywiad dotyczący cyklu, wyniki badań krwi, takie jak FSH, LH, prolaktyna, hormony tarczycy i androgeny.
- Wykluczenie ciąży: przed każdym cyklem leczenia trzeba mieć pewność, że pacjentka nie jest w ciąży.
- Monitorowanie pęcherzyków: za pomocą USG obserwuje się, ile pęcherzyków jajnikowych rośnie i jaką osiągają wielkość.
- Potwierdzenie owulacji: na przykład poprzez oznaczenie poziomu progesteronu w drugiej połowie cyklu.
- Ograniczony czas leczenia: charakterystyka produktu leczniczego przewiduje tylko kilka cykli leczenia. Następnie omawia się inne metody.
Monitorowanie USG nie jest tylko dodatkiem. Pozwala odpowiednio wcześnie wykryć, że jednocześnie dojrzewa zbyt wiele pęcherzyków. W takim przypadku można przerwać cykl, aby zapobiec ciąży mnogiej.
Klomifen czy letrozol? Co pokazują badania porównawcze
Przez długi czas klomifen był uznawany za lek pierwszego wyboru w PCOS. Duże badania przeprowadzone w USA zmieniły ten obraz w ostatnich latach. Obecnie międzynarodowe wytyczne dotyczące PCOS często zalecają letrozol, inhibitor aromatazy, jako pierwszy krok. Letrozol nie jest jednak zarejestrowany w Niemczech do tego zastosowania i stosuje się go w tym celu poza wskazaniami rejestracyjnymi (off-label).
| Badanie | Porównanie | Główny wniosek |
|---|---|---|
| Legro i wsp., N Engl J Med 2007 | Klomifen, metformina lub oba leki u kobiet z PCOS | Klomifen prowadził do znacznie większej liczby żywych urodzeń niż sama metformina |
| Legro i wsp., N Engl J Med 2014 | Letrozol a klomifen w PCOS | Przy stosowaniu letrozolu częściej dochodziło do owulacji i żywego urodzenia |
| Przeglądy Cochrane (regularnie aktualizowane) | Podsumowanie wielu randomizowanych badań | Potwierdzają przewagę letrozolu w PCOS, ale klomifen pozostaje uznaną alternatywą |
U części kobiet klomifen w ogóle nie działa. Lekarze mówią wtedy o oporności na klomifen. Zjawisko to jest typowe przy znacznej nadwadze i nasilonej insulinooporności. W tej grupie można rozważyć redukcję masy ciała, letrozol, zastrzyki z gonadotropin lub niewielki zabieg na jajnikach.
Klomifen u mężczyzn: stosowanie poza wskazaniami rejestracyjnymi
Mechanizm działania u mężczyzn jest bardzo podobny. Gdy podwzgórze „wykrywa” mniej estrogenu, wzrasta stężenie LH i FSH. LH pobudza jądra do produkcji większej ilości testosteronu, a FSH wspiera dojrzewanie plemników. Dlatego urolodzy i androlodzy stosują klomifen poza wskazaniami rejestracyjnymi już od dziesięcioleci. Oznacza to, że lekarz przepisuje go na własną odpowiedzialność, mimo że producent nigdy nie wnioskował o dopuszczenie go do takiego zastosowania.
Badano to przede wszystkim w dwóch grupach. Pierwszą stanowili mężczyźni z wtórnym hipogonadyzmem, czyli niedoborem testosteronu spowodowanym zaburzeniami w mózgu. Drugą — mężczyźni z niewyjaśnionymi problemami z płodnością.
- Katz i wsp., BJU Int 2012: U młodszych mężczyzn z niskim stężeniem testosteronu wartości te znacznie wzrosły podczas stosowania klomifenu, a w tej obserwacji działania niepożądane występowały rzadko.
- Krzastek i wsp., J Urol 2019: Retrospektywna analiza obejmująca kilka lat wykazała utrzymujący się wzrost stężenia testosteronu i niewiele przypadków przerwania terapii z powodu działań niepożądanych.
- Metaanalizy dotyczące płodności mężczyzn (m.in. Chua i wsp., Andrology 2013): Leki antyestrogenowe umiarkowanie poprawiały parametry nasienia; dowody na to, że zwiększają szansę na ciążę, są mniej przekonujące.
Dlaczego mieszanina ma znaczenie u mężczyzn
U mężczyzn klomifen stosuje się zwykle przez kilka miesięcy, a nie tylko przez kilka dni. W efekcie znaczenia nabiera długo utrzymujący się izomer Z. Gromadzi się on w organizmie i ze względu na częściowe działanie estrogenowe może sprzyjać m.in. dolegliwościom ze strony piersi. Ponadto wraz ze wzrostem stężenia testosteronu organizm wytwarza więcej estradiolu. Właśnie te obserwacje doprowadziły do opracowania enklomifenu, pojedynczego izomeru, któremu poświęciliśmy osobny artykuł. W przypadku obu wariantów nadal brakuje długoterminowych danych z dużych, kontrolowanych badań.
Działania niepożądane i zagrożenia
Większość działań niepożądanych jest bezpośrednio związana z mechanizmem działania leku. Zahamowanie sygnałów estrogenowych w mózgu często wywołuje dolegliwości przypominające objawy menopauzy. Poniższe zestawienie podsumowuje najważniejsze informacje z charakterystyk produktów leczniczych i badań.
| Dolegliwość | Częstość (orientacyjna) | Przyczyna |
|---|---|---|
| Uderzenia gorąca | często | Skutek blokowania receptorów w ośrodku termoregulacji w mózgu |
| Powiększone jajniki, pobolewanie w podbrzuszu | często u kobiet | kilka rosnących pęcherzyków, często z niewielkimi torbielami |
| Tkliwość piersi, nudności, ból głowy | niekiedy do często | zmiany hormonalne |
| Wahania nastroju, problemy ze snem | niezbyt często | Estrogen wpływa również na przekaźniki w mózgu |
| Zaburzenia widzenia | rzadko | zamglone widzenie, migotanie, nadwrażliwość na światło |
| Zespół hiperstymulacji jajników (OHSS) | rzadko, zwykle łagodny przebieg | nadmierna reakcja wielu pęcherzyków |
Ciąże mnogie
Ponieważ klomifen może niekiedy doprowadzić do pęknięcia więcej niż jednego pęcherzyka, wzrasta liczba ciąż bliźniaczych. W zależności od badania dotyczą one około pięciu do dziesięciu procent ciąż po zastosowaniu klomifenu. Ciąże trojacze i liczniejsze zdarzają się znacznie rzadziej. Ciąża mnoga wiąże się z większym ryzykiem dla matki i dzieci, np. porodu przedwczesnego. Dlatego tak ważne jest badanie USG.
Zespół hiperstymulacji jajników
Zespół hiperstymulacji jajników występuje podczas stosowania klomifenu znacznie rzadziej niż przy zastrzykach hormonalnych. Mimo to warto znać jego objawy. Należą do nich silne wzdęcie brzucha, szybki przyrost masy ciała spowodowany zatrzymaniem płynów, duszność i zmniejszona ilość oddawanego moczu. Takie dolegliwości wymagają pilnej konsultacji lekarskiej.
Zaburzenia widzenia należy traktować poważnie
Niektóre osoby stosujące lek zauważają niewyraźne kontury, jasne punkty lub mgłę przed oczami. Takie działania niepożądane odnotowywano od czasu wprowadzenia leku na rynek. Zwykle ustępują po zakończeniu przyjmowania leku. W pojedynczych przypadkach utrzymywały się jednak dłużej.
Nierozstrzygnięte pytania dotyczące ryzyka długoterminowego
W latach 90. pojedyncze badania zapoczątkowały debatę na temat tego, czy duża liczba cykli leczenia zwiększa ryzyko raka jajnika. Późniejsze, szerzej zakrojone analizy nie potwierdziły wyraźnego związku. Sama niepłodność jest bowiem uznawana za czynnik ryzyka, co utrudnia interpretację wyników. Mimo to, ze względów ostrożności, charakterystyka produktu leczniczego ogranicza łączną liczbę cykli.
Kiedy klomifen nie wchodzi w grę
- w przypadku istniejącej lub możliwej ciąży
- w przypadku chorób wątroby lub nieprawidłowych wyników prób wątrobowych w wywiadzie
- w przypadku torbieli jajników, których nie można wyjaśnić PCOS
- w przypadku niewyjaśnionych krwawień z macicy
- w przypadku guzów przysadki mózgowej lub nowotworów hormonozależnych
- w przypadku nieleczonych zaburzeń czynności tarczycy lub nadnerczy
- w przypadku wcześniejszych zaburzeń widzenia podczas stosowania SERM
Przebyte zakrzepy to również temat do omówienia z lekarzem. W przypadku innych SERM zwiększone ryzyko powstawania zakrzepów jest dobrze udokumentowane. Przy stosowaniu klomifenu takie zdarzenia opisywano rzadko, nie można ich jednak całkowicie wykluczyć.
Dlaczego klomifen zwraca uwagę w sporcie
W sporcie wyczynowym klomifen interesuje niemal wyłącznie mężczyzn. Założenie jest takie: substancja zwiększająca poziom LH i testosteronu może wpływać na wytwarzanie hormonów przez organizm. Właśnie dlatego znajduje się na liście substancji zabronionych. Skutek uboczny w postaci długiego utrzymywania się w organizmie sprawia, że klomifen jest szczególnie łatwy do wykrycia w badaniach laboratoryjnych. Produkty rozpadu izomeru Z można niekiedy wykryć w moczu jeszcze długo po ostatnim przyjęciu. W ostatnich latach kilka zawieszeń w sporcie zawodowym było następstwem pozytywnych wyników badań na obecność klomifenu.
Sytuacja prawna w Niemczech
Klomifen jest dopuszczonym do obrotu produktem leczniczym i jest dostępny wyłącznie na receptę. Można go zatem wydać wyłącznie w aptece i tylko na receptę lekarską. Bez zezwolenia właściwych organów takich środków nie wolno wytwarzać, importować ani przekazywać innym osobom; reguluje to ustawa o produktach leczniczych (AMG). W zależności od przypadku grożą grzywny lub postępowanie karne.
Ponadto załącznik do ustawy antydopingowej (AntiDopG) wymienia klomifen wprost wśród substancji o działaniu antyestrogenowym. Zakazane są między innymi wytwarzanie, handel i wydawanie w celach dopingowych. W przypadku niektórych substancji ustawa AntiDopG uznaje za przestępstwo już samo posiadanie ich „znacznej ilości”. Wartości graniczne określa rozporządzenie w sprawie ilości środków dopingujących. Sportowcy wyczynowi objęci programem kontroli popełniają przestępstwo także przez samo zastosowanie substancji.
Na poziomie federacji obowiązuje lista Światowej Agencji Antydopingowej (WADA). Klasyfikuje ona klomifen w kategorii S4, czyli jako modulator hormonalny i metaboliczny. Zakaz obowiązuje zarówno podczas treningów, jak i w dniu zawodów. Kobiety uprawiające sport wyczynowo, które planują ciążę, mogą ubiegać się o zgodę na stosowanie substancji w celach medycznych; wniosek należy złożyć wcześniej we właściwej federacji.
Najczęściej zadawane pytania
Czy klomifen to to samo co enklomifen?
Niezupełnie. Enklomifen to tylko jeden z dwóch składników. Klomifen zawiera dodatkowo zuklomifen, który rozkłada się wolniej i może działać nieco inaczej. W Niemczech dopuszczona do obrotu jest tylko mieszanina tych substancji.
Czy klomifen pomaga w budowaniu mięśni lub odchudzaniu?
Nie jest dopuszczony do takich celów i nie ma wiarygodnych badań potwierdzających jego skuteczność. Wzrost poziomu hormonów w badaniach laboratoryjnych nie mówi jeszcze nic o sile mięśni ani ilości tkanki tłuszczowej. Wymienione zagrożenia występują natomiast niezależnie od powodu przyjmowania leku.
Czy klomifen fałszuje wynik testu ciążowego?
Nie. Testy ciążowe wykrywają hormon hCG, a klomifen go nie zawiera. Mimo to dodatni wynik testu podczas leczenia należy potwierdzić u lekarza.
Dlaczego niektóre kobiety przyjmujące klomifen odczuwają rozdrażnienie?
Blokowanie receptorów estrogenowych wpływa również na obszary mózgu regulujące nastrój i sen. Rozdrażnienie, płaczliwość lub niepokój nie są więc wymysłem. Osoby, u których objawy są nasilone, powinny otwarcie porozmawiać o tym podczas wizyty w gabinecie.
Czy można nadal przyjmować klomifen w ciąży?
Nie. Po zajściu w ciążę leczenie należy przerwać. Dlatego przed każdym kolejnym cyklem wyklucza się ciążę.
Podsumowanie
Cytrynian klomifenu 25 mg to substancja o długiej historii i ściśle określonym zastosowaniu. Jako mieszanina dwóch izomerów pobudza za pośrednictwem mózgu wydzielanie FSH i LH. U kobiet, u których nie dochodzi do owulacji, jest to sprawdzona i dopuszczona do obrotu metoda leczenia niepłodności, choć w przypadku PCOS ustępuje miejsca letrozolowi. U mężczyzn jego stosowanie pozostaje decyzją lekarza podejmowaną poza wskazaniami rejestracyjnymi, przy ograniczonej liczbie badań.
Ciąża mnoga, zaburzenia widzenia i zespół hiperstymulacji pokazują, że nawet dobrze znany lek wymaga starannego nadzoru. Osoby z niezrealizowanym pragnieniem posiadania dziecka lub dolegliwościami spowodowanymi niskim poziomem hormonów mogą zgłosić się do poradni ginekologicznej, medycyny rozrodu lub andrologicznej. Na miejscu dokładnie zbadane zostaną przyczyny, a odpowiednie metody leczenia zostaną wspólnie omówione.