Citrato de clomifeno 25 mg contém uma substância ativa conhecida há gerações por muitas clínicas de fertilidade. Poucos medicamentos ajudaram tantas mulheres sem ovulação regular a engravidar. Ao mesmo tempo, o nome surge repetidamente em fóruns de musculação. Aí, porém, fala-se de homens, para os quais o clomifeno nunca foi aprovado.
Este artigo aborda ambas as vertentes de forma objetiva. Ficará a saber de que é composto quimicamente o clomifeno e como interfere no ciclo feminino. Em seguida, abordamos estudos comparativos, a utilização em homens e os riscos conhecidos. Por fim, apresentamos o enquadramento legal na Alemanha e respostas a perguntas frequentes dos leitores. Os termos técnicos são explicados diretamente.
O essencial em resumo
- O que é: um modulador seletivo dos recetores de estrogénio (SERM) sem estrutura esteroide.
- Do que é composto: de dois isómeros geométricos, enclomifeno e zuclomifeno, presentes em conjunto em cada comprimido.
- Para que está aprovado: para induzir a ovulação em mulheres que desejam engravidar, sobretudo em caso de PCOS.
- O que faz: o cérebro liberta mais FSH e LH. Nas mulheres, isso leva à maturação de um folículo; nos homens, aumenta geralmente a testosterona.
- O que deve ter em conta: gravidezes múltiplas, afrontamentos, alterações da visão e, raramente, hiperestimulação dos ovários.
- Enquadramento legal: sujeito a receita médica, expressamente mencionado na Lei Antidopagem e permanentemente proibido no desporto.
Características químicas do clomifeno
O clomifeno é formado a partir de uma estrutura básica a que os químicos chamam trifeniletileno. Três partes moleculares em forma de anel estão ligadas a uma ligação dupla de carbono. Como esta ligação não pode rodar, durante o fabrico formam-se inevitavelmente duas variantes. Têm a mesma fórmula molecular, mas orientações diferentes.
Os fabricantes não separam estas duas formas. Em vez disso, as farmacopeias determinam a proporção em que podem estar presentes. É habitual uma proporção de zuclomifeno entre cerca de 30 e 50 por cento. O restante, em maior proporção, é enclomifeno. O termo «citrato» indica que a substância ativa está presente como sal do ácido cítrico. Isso torna-a estável durante o armazenamento e fácil de comprimir em comprimidos.
Uma mistura com dois ritmos
Na prática, é sobretudo importante a diferença de velocidade entre os dois componentes. O enclomifeno é eliminado do organismo em poucos dias. O zuclomifeno, pelo contrário, é degradado muito mais lentamente e permanece no sangue durante muito tempo. Além disso, ambas as substâncias são excretadas pela bílis e parcialmente reabsorvidas no intestino. Este ciclo prolonga ainda mais o tempo de permanência no organismo.
Nas mulheres que tomam clomifeno apenas durante períodos curtos do ciclo, isto tem pouca importância. No entanto, com uma toma prolongada, o zuclomifeno acumula-se. Como este componente atua parcialmente como um estrogénio fraco nos recetores de estrogénio, pode alterar o efeito global. A longa janela de deteção também é relevante nos testes antidopagem; voltaremos a este assunto mais adiante.
| Propriedade | Clomifeno (mistura) | Importância no dia a dia |
|---|---|---|
| Absorção | boa absorção intestinal | a forma em comprimidos é suficiente |
| Metabolização | sobretudo no fígado | As doenças hepáticas são consideradas uma contraindicação |
| Eliminação | sobretudo através das fezes | A reabsorção intestinal prolonga a duração do efeito |
| Semivida média | cerca de cinco dias | Persistem vestígios mesmo após o fim do tratamento |
| Isómero Z | acumula-se com a utilização prolongada | efeitos parcialmente semelhantes aos do estrogénio, detetáveis durante muito tempo |
Para que está o Clomifen aprovado na Alemanha
Na Alemanha, o Clomifen está disponível como medicamento autorizado. A indicação é restrita: destina-se a mulheres que desejam engravidar e que raramente ovulam ou não ovulam. Os especialistas falam em anovulação ou oligo-ovulação. A causa mais frequente é a síndrome do ovário poliquístico, abreviada como PCOS. Nesta perturbação metabólica e hormonal, amadurecem muitos folículos pequenos nos ovários, mas nenhum cresce o suficiente para ovular.
Para iniciar o tratamento, é necessário que o eixo hormonal esteja a funcionar. A hipófise tem, portanto, de ser capaz, em princípio, de libertar mais FSH. Por isso, o Clomifen não é eficaz em caso de falência total desta glândula ou de menopausa precoce. Além disso, antes de começar, deve confirmar-se que as trompas de Falópio estão permeáveis e avaliar a qualidade do esperma do parceiro. Caso contrário, pode induzir-se uma ovulação que não poderá resultar numa gravidez.
Como o Clomifen desencadeia a ovulação
No início de cada ciclo, o cérebro deteta um nível baixo de estrogénio. Em resposta, o hipotálamo liberta GnRH e a hipófise responde com FSH. Esta hormona folículo-estimulante faz crescer vários folículos no ovário. Normalmente, um deles desenvolve-se mais do que os outros, produz muito estradiol e, por fim, desencadeia a ovulação através de um pico de LH.
O Clomifen atua na fase inicial. Ocupa os recetores de estrogénio no hipotálamo e bloqueia-os em grande medida. Por isso, o cérebro interpreta que existe pouco estrogénio. Em resposta, a libertação de FSH aumenta ao longo de vários dias. Em muitas mulheres, este estímulo é suficiente para que um folículo atinja novamente o tamanho necessário. A ovulação ocorre, geralmente, alguns dias após o último comprimido.
O reverso da medalha no útero e no muco
Os recetores de estrogénio não existem apenas no cérebro. O endométrio e as glândulas do colo do útero também reagem ao estrogénio. O Clomifen também inibe estes sinais nessas zonas. Por isso, em algumas mulheres, o endométrio permanece mais fino e o muco cervical torna-se mais espesso. Os especialistas suspeitam que este seja um dos motivos pelos quais a taxa de ovulação com Clomifen é superior à taxa de gravidez.
Um teste antigo à reserva ovárica
Durante muito tempo, o Clomifen teve também uma segunda função na ginecologia. No chamado teste de estimulação com Clomifen, os médicos observavam o aumento do FSH sob o efeito do medicamento. Um valor invulgarmente elevado indicava que o número de ovócitos já tinha diminuído. Atualmente, este teste praticamente deixou de ser utilizado na prática clínica diária. A hormona anti-Mülleriana (AMH) no sangue e a contagem de folículos pequenos por ecografia fornecem essa informação de forma mais simples e fiável.
Como decorre um tratamento sob acompanhamento médico
O tratamento com Clomifen deve ser realizado num consultório de ginecologia ou de medicina da reprodução. Em primeiro lugar, os médicos determinam se existe de facto uma perturbação da ovulação e qual a sua causa. Para isso, fazem análises hormonais, uma ecografia dos ovários e exames ao parceiro.
- Diagnóstico: historial do ciclo, análises ao sangue, como FSH, LH, prolactina, hormonas da tiroide e androgénios.
- Exclusão de gravidez: antes de cada ciclo de tratamento, é necessário confirmar que não existe gravidez.
- Monitorização dos folículos: acompanha-se por ecografia o número de folículos em crescimento e as respetivas dimensões.
- Confirmação da ovulação: por exemplo, através do valor de progesterona na segunda metade do ciclo.
- Duração limitada: o resumo das características do medicamento prevê apenas alguns ciclos de tratamento. Depois, são discutidas outras opções.
A monitorização ecográfica não é um mero detalhe. Permite detetar atempadamente se estão a amadurecer demasiados folículos ao mesmo tempo. Nesse caso, o ciclo pode ser interrompido para evitar uma gravidez múltipla.
Clomifen ou Letrozol? O que mostram os estudos comparativos
Durante muito tempo, o Clomifen foi considerado a primeira opção para a PCOS. Nos últimos anos, grandes estudos realizados nos EUA alteraram esta perspetiva. Atualmente, as diretrizes internacionais para a PCOS recomendam frequentemente o inibidor da aromatase Letrozol como primeira opção. No entanto, o Letrozol não está autorizado para esta utilização na Alemanha e é usado para esse fim fora das indicações aprovadas.
| Estudo | Comparação | Conclusão principal |
|---|---|---|
| Legro et al., N Engl J Med 2007 | Clomifen, Metformin ou ambos em mulheres com PCOS | O Clomifen resultou em significativamente mais nados-vivos do que a Metformin em monoterapia |
| Legro et al., N Engl J Med 2014 | Letrozol versus Clomifen na PCOS | Com Letrozol, ocorreram mais ovulações e nados-vivos |
| Revisões Cochrane (atualizadas regularmente) | Síntese de numerosos estudos aleatorizados | Confirmam a vantagem do Letrozol na PCOS, mas o Clomifen continua a ser uma alternativa estabelecida |
Além disso, algumas mulheres não respondem de todo ao Clomifen. Os médicos chamam a isso resistência ao Clomifen. É típico em casos de excesso de peso acentuado e resistência à insulina marcada. Para este grupo, podem ser consideradas a perda de peso, o Letrozol, injeções de gonadotrofinas ou uma pequena intervenção nos ovários.
Clomifeno em homens: utilização fora das indicações aprovadas
O mecanismo funciona de forma muito semelhante nos homens. Quando o hipotálamo «deteta» menos estrogénio, os níveis de LH e FSH aumentam. A LH estimula os testículos a produzir mais testosterona, enquanto a FSH apoia a maturação dos espermatozoides. Por isso, os urologistas e andrologistas utilizam clomifeno off-label há décadas. Isto significa que o médico o prescreve sob a sua própria responsabilidade, embora o fabricante nunca tenha solicitado a aprovação para esta indicação.
Este tratamento foi estudado sobretudo em dois grupos. O primeiro inclui homens com hipogonadismo secundário, ou seja, com défice de testosterona causado por um problema no cérebro. O segundo inclui homens com fertilidade reduzida sem causa identificada.
- Katz et al., BJU Int 2012: Em homens mais jovens com níveis baixos de testosterona, os valores aumentaram significativamente com clomifeno e, nesta observação, os efeitos secundários foram raros.
- Krzastek et al., J Urol 2019: Uma análise retrospetiva realizada ao longo de vários anos revelou aumentos sustentados da testosterona e poucas interrupções do tratamento devido a efeitos secundários.
- Meta-análises sobre a fertilidade masculina (entre outros, Chua et al., Andrology 2013): Os antiestrogénios melhoraram moderadamente os parâmetros do esperma; a evidência de que aumentam o número de gravidezes é menos segura.
Porque é que a mistura é relevante nos homens
Nos homens, o clomifeno é geralmente administrado durante vários meses, e não apenas durante alguns dias. Assim, a componente Z, de ação prolongada, ganha importância. Acumula-se e, devido à sua ação parcialmente estrogénica, pode favorecer, por exemplo, desconforto mamário. Além disso, o aumento da testosterona leva à produção de mais estradiol. Estas observações conduziram ao desenvolvimento do isómero isolado enclomifeno, sobre o qual falamos num artigo próprio. Continuam a faltar dados a longo prazo de grandes estudos controlados para ambas as variantes.
Efeitos secundários e riscos
A maioria dos efeitos indesejáveis está diretamente relacionada com o mecanismo de ação. Quando se bloqueiam os sinais de estrogénio no cérebro, é frequente surgirem sintomas semelhantes aos da menopausa. O quadro seguinte resume os principais aspetos referidos nos folhetos informativos e nos estudos.
| Sintoma | Frequência (aproximada) | Causa |
|---|---|---|
| Afrontamentos | frequentes | Consequência do bloqueio dos recetores no centro regulador da temperatura do cérebro |
| Aumento dos ovários, sensação de pressão na parte inferior do abdómen | frequente nas mulheres | vários folículos em crescimento, muitas vezes com pequenos quistos |
| Tensão mamária, náuseas, dores de cabeça | ocasional a frequente | alteração hormonal |
| Alterações de humor, problemas de sono | pouco frequentes | O estrogénio também influencia os mensageiros químicos do cérebro |
| Perturbações da visão | raros | Visão turva, pontos luminosos, sensibilidade à luz |
| Síndrome de hiperestimulação ovárica (OHSS) | rara, geralmente ligeira | reação excessiva de muitos folículos |
Gravidezes múltiplas
Como o clomifeno pode, por vezes, levar à ovulação de mais do que um folículo, aumenta o número de gravidezes gemelares. Consoante o estudo, estas representam cerca de cinco a dez por cento das gravidezes com clomifeno. As gravidezes de trigémeos ou de ordem superior são bastante mais raras. As gravidezes múltiplas implicam riscos acrescidos para a mãe e para os bebés, como o parto prematuro. Por isso, a monitorização por ecografia é tão importante.
Síndrome de hiperestimulação ovárica
A síndrome de hiperestimulação ovárica ocorre muito menos frequentemente com clomifeno do que com injeções hormonais. Ainda assim, é importante conhecer os sinais. Estes incluem uma distensão abdominal acentuada, aumento rápido de peso devido à retenção de líquidos, falta de ar e diminuição da quantidade de urina. Estes sintomas requerem avaliação médica rápida.
Leve os distúrbios visuais a sério
Algumas pessoas que utilizam o medicamento notam contornos desfocados, pontos luminosos ou uma espécie de véu diante dos olhos. Estes efeitos estão documentados desde a introdução do medicamento no mercado. Na maioria dos casos, desaparecem depois de terminar o tratamento. No entanto, em alguns casos, persistiram durante mais tempo.
Questões em aberto sobre o risco a longo prazo
Na década de 1990, alguns estudos desencadearam um debate sobre se vários ciclos de tratamento aumentariam o risco de cancro do ovário. Análises posteriores, de maior dimensão, não confirmaram uma associação clara. A própria infertilidade é já considerada um fator de risco, o que dificulta a interpretação dos resultados. Ainda assim, por precaução, o folheto informativo limita o número total de ciclos.
Quando o clomifeno não é adequado
- em caso de gravidez existente ou possível
- em caso de doença hepática ou de valores hepáticos anormais no passado
- em caso de quistos ováricos que não sejam explicados por SOP
- em caso de hemorragias uterinas de causa desconhecida
- em caso de tumores da hipófise ou tumores hormonodependentes
- em caso de doenças da tiroide ou das glândulas suprarrenais não tratadas
- em caso de perturbações visuais anteriores durante o tratamento com um SERM
Os antecedentes de trombose também devem ser abordados na consulta médica. Para outros SERMs, o aumento do risco de formação de coágulos está bem documentado. No caso do Clomifen, estes episódios foram descritos raramente, mas não podem ser totalmente excluídos.
Porque é que o Clomifen chama a atenção no desporto
No desporto de alta competição, o Clomifen interessa quase exclusivamente aos homens. A ideia subjacente é que uma substância ativa que aumenta a LH e a testosterona poderia influenciar a produção hormonal do próprio organismo. É precisamente por isso que consta da lista de substâncias proibidas. Um efeito secundário da sua longa permanência no organismo torna o Clomifen particularmente fácil de detetar pelos laboratórios de controlo. Os produtos de degradação do isómero Z podem, por vezes, ser detetados na urina muito tempo após a última toma. Nos últimos anos, várias suspensões no desporto profissional deveram-se a resultados positivos para Clomifen.
Enquadramento legal na Alemanha
O Clomifen é uma substância ativa autorizada e está sujeito a receita médica. Por isso, só é dispensado em farmácias e mediante receita médica. Sem autorização das autoridades, estes medicamentos não podem ser fabricados, importados nem cedidos a terceiros; esta matéria é regulada pela Lei dos Medicamentos (AMG). Consoante o caso, podem ser aplicadas coimas ou instaurados processos-crime.
Além disso, o anexo da Lei Antidopagem (AntiDopG) inclui expressamente o Clomifen entre as substâncias com efeito antiestrogénico. Entre outras atividades, são proibidas o fabrico, o comércio e a cedência para fins de dopagem. Nos termos da AntiDopG, a posse de determinadas substâncias a partir de uma «quantidade não reduzida» também é punível. Os limites são definidos pelo Regulamento relativo às quantidades de substâncias dopantes. Os atletas de alta competição que integram um grupo de controlo também cometem uma infração penal ao utilizarem a substância por iniciativa própria.
A nível federativo, aplica-se a lista da Agência Mundial Antidopagem (WADA). Esta classifica o Clomifen na categoria S4, ou seja, entre os moduladores hormonais e metabólicos. A proibição aplica-se tanto durante os treinos como no dia da competição. As atletas de alta competição que desejem engravidar podem requerer uma autorização de utilização terapêutica, que deve ser solicitada previamente à federação competente.
Perguntas frequentes
Clomifen e Enclomifen são a mesma coisa?
Não exatamente. O Enclomifen é apenas um dos dois componentes. O Clomifen contém também Zuclomifen, que é degradado mais lentamente e pode ter efeitos diferentes. Na Alemanha, só está autorizada a mistura.
O Clomifen ajuda a ganhar massa muscular ou a emagrecer?
Não está autorizado para esse fim e não existem estudos conclusivos. O aumento dos níveis hormonais nas análises não permite, por si só, tirar conclusões sobre a força muscular ou a gordura corporal. Em contrapartida, os riscos mencionados existem independentemente do motivo da toma.
O Clomifen altera o resultado de um teste de gravidez?
Não. Os testes de gravidez detetam a hormona hCG, e o Clomifen não contém hCG. Ainda assim, um teste positivo durante o tratamento deve ser confirmado por um médico.
Porque é que algumas mulheres se sentem irritadas durante o tratamento com Clomifen?
O bloqueio dos recetores de estrogénio também afeta zonas do cérebro que regulam o humor e o sono. Por isso, a irritabilidade, a tendência para chorar ou a inquietação não são imaginárias. Quem for muito afetada deve falar abertamente sobre isso na consulta.
O tratamento com Clomifen pode continuar durante a gravidez?
Não. Assim que a gravidez é confirmada, o tratamento é interrompido. Por isso, exclui-se uma gravidez antes de cada novo ciclo.
Conclusão
Clomifen Citrat 25 mg é um princípio ativo com uma longa história e uma indicação bem definida. Enquanto mistura de dois isómeros, estimula a libertação de FSH e LH através do cérebro. Para mulheres que não ovulam, é uma opção comprovada e autorizada para alcançar a gravidez desejada, embora o Letrozol tenha vindo a ocupar o seu lugar no tratamento da SOP. Nos homens, a utilização continua a ser uma decisão médica off-label, com evidência científica limitada.
A gravidez múltipla, as perturbações visuais e a hiperestimulação mostram que até um medicamento bem conhecido exige acompanhamento cuidadoso. Quem enfrenta dificuldades em engravidar ou sofre de sintomas causados por níveis hormonais baixos pode procurar uma consulta de ginecologia, medicina da reprodução ou andrologia. Aí, as causas são investigadas minuciosamente e as terapias adequadas são ponderadas em conjunto.