SR-9011 5 mg representa a metade menos conhecida de um par de compostos-irmãos da cronobiologia, o estudo dos ritmos biológicos. Enquanto o SR-9009 é discutido em fóruns há anos, o SR-9011 surge geralmente apenas numa nota de rodapé. No entanto, foi precisamente esta substância que, no estudo inaugural de 2012, foi utilizada para investigar o comportamento dos animais de laboratório. Mais tarde, tornou-se o foco de estudos sobre células de cancro da mama e células imunitárias do cérebro.
Este texto centra-se naquilo que distingue o SR-9011 do seu irmão mais conhecido. Explica a pequena, mas clara, diferença entre as moléculas, apresenta os estudos em que foi utilizado especificamente o SR-9011 e analisa a afirmação generalizada de que se trata da «versão mais potente». Seguem-se questões em aberto, possíveis riscos, a proibição no desporto e o enquadramento jurídico na Alemanha. Sempre que possível, explicamos os termos técnicos quando surgem pela primeira vez.
Em resumo
- Grupo de substâncias: ativador sintético dos recetores REV-ERBα e REV-ERBβ, que fazem parte do mecanismo molecular do relógio celular. Não tem qualquer relação com esteroides, SARMs ou péptidos.
- Origem: desenvolvido no mesmo laboratório e na mesma altura que o SR-9009, com o objetivo de ser utilizado como ferramenta em experiências com células e animais.
- Principais áreas de investigação: ritmo diário e comportamento dos ratinhos, crescimento de células de cancro da mama, respostas inflamatórias das células imunitárias do cérebro.
- Dados em seres humanos: inexistentes. Não há estudos de tolerabilidade nem medições da absorção a partir de cápsulas.
- Enquadramento jurídico: não está autorizado em lado nenhum, não está legalmente disponível como medicamento ou suplemento na Alemanha e é proibido no desporto durante todo o ano.
Dois compostos-irmãos de um laboratório
O SR-9009 e o SR-9011 foram desenvolvidos num centro de investigação na Florida e apresentados em conjunto na primavera de 2012. As letras SR remetem para o instituto, e os algarismos são números sequenciais do arquivo de substâncias desse centro. O SR-9011 não tem nome comercial nem denominação comum internacional atribuída pela Organização Mundial da Saúde.
Porque apresentou a equipa duas substâncias ao mesmo tempo? Esta prática é habitual na química medicinal. Quando se trabalha sobre uma estrutura-base, alteram-se deliberadamente componentes específicos e compara-se depois o comportamento de cada variante nas experiências. Além disso, se duas moléculas aparentadas produzirem o mesmo efeito, isso reforça a hipótese de que o efeito se deve realmente ao alvo comum e não a uma característica particular de uma única substância.
A diferença está no grupo terminal
A parte dianteira das duas moléculas é idêntica. Um anel de clorobenzeno, um anel de cinco membros com enxofre e um grupo nitro, e um anel com azoto chamado pirrolidina estão ligados através de um átomo central de azoto. Só na extremidade exterior da pirrolidina é que as estruturas divergem.
No SR-9009, encontra-se aí um grupo etilo curto, ligado através de um átomo de oxigénio. Em química, este grupo é designado por carbamato. No SR-9011, há, em vez disso, um átomo de azoto ligado ao mesmo ponto, com uma cadeia de cinco átomos de carbono, denominada grupo pentilo. Assim, o carbamato transforma-se num derivado da ureia. Esta pequena alteração torna a molécula ligeiramente maior e mais lipofílica.
| Característica | SR-9009 | SR-9011 |
|---|---|---|
| Grupo terminal na pirrolidina | Carbamato de etilo (ponte de oxigénio, dois átomos de carbono) | N-pentil-carboxamida (ponte de azoto, cinco átomos de carbono) |
| Fórmula molecular | C20H24ClN3O4S | C23H31ClN4O3S |
| Massa molar | aprox. 438 g/mol | aprox. 479 g/mol |
| Atividade em ensaio celular | Intervalo nanomolar médio | Também no intervalo nanomolar médio, com resultados semelhantes para ambas as variantes do recetor |
| Utilização típica em estudos | Metabolismo, resistência, tumores | Ritmo circadiano e comportamento, células de cancro da mama, células imunitárias |
O que uma cadeia de carbono mais longa pode fazer
As cadeias de carbono e hidrogénio misturam-se mal com a água, mas bem com a gordura. Por isso, os químicos por vezes alongam-nas para influenciar a facilidade com que uma substância atravessa as membranas celulares, a intensidade com que se liga às proteínas do sangue ou a rapidez com que o fígado a metaboliza. No entanto, não está comprovado que a cadeia pentilo do SR-9011 proporcione esse tipo de vantagem. Não existem medições comparativas publicadas sobre a distribuição no organismo. Por isso, qualquer afirmação de que o SR-9011 «tem um efeito mais prolongado» ou «chega melhor ao cérebro» seria especulativa.
Onde atua o SR-9011 no organismo
O SR-9011 tem como alvo dois recetores relacionados no núcleo celular, REV-ERBα e REV-ERBβ. Podemos imaginá-los como interruptores horários. No fígado, nos músculos, no tecido adiposo e também no cérebro, regulam os genes que são inibidos a determinadas horas. A sua principal função natural é reduzir alternadamente a atividade do gene-relógio central BMAL1 ao longo do dia, estabilizando assim o ciclo de 24 horas.
O SR-9011 liga-se a estes interruptores e reforça a sua ação inibidora. Os genes cuja atividade o REV-ERB já reduz ficam ainda menos ativos. É importante compreender que a substância não cria uma função nova. Apenas altera o equilíbrio de um mecanismo que todas as células do organismo já possuem. Como este mecanismo influencia simultaneamente o sono, o metabolismo energético e as células de defesa, os efeitos dessa intervenção são abrangentes.
Estudos centrados no SR-9011
Muitas revisões agrupam os dois compostos como se fossem um só. No entanto, ao analisar os estudos individualmente, percebe-se que têm perfis distintos. O SR-9011 foi utilizado sobretudo em investigações sobre ritmo, cérebro e divisão celular. Tanto quanto sabemos, nos ensaios em animais, a substância foi sempre injetada.
| Ano | Modelo experimental | Resultado | Limitações da conclusão |
|---|---|---|---|
| 2012 | Ratinhos submetidos a um teste com roda de exercício, acompanhados de análises dos tecidos | Após uma única injeção, a atividade noturna habitual na roda praticamente desapareceu; no hipotálamo, bem como no fígado, nos músculos e no tecido adiposo, alterou-se o padrão dos genes relacionados com o relógio e o metabolismo | Ensaio de curta duração em roedores noturnos |
| 2014 | Ratinho com medição da atividade cerebral | Os agonistas REV-ERB prolongaram os períodos de vigília, reduziram o sono profundo e o sono REM e diminuíram o comportamento semelhante à ansiedade | O efeito não se verificou em ratinhos sem REV-ERBβ; o sono humano tem uma estrutura diferente |
| 2015 | Cinco linhas celulares de cancro da mama e uma linha celular saudável de glândula mamária | As células cancerígenas dividiram-se mais lentamente, independentemente do estado dos seus recetores hormonais; as células saudáveis não foram afetadas | Cultura celular sem ensaios em animais |
| 2018 | Células cancerígenas de várias origens e modelo murino de tumor cerebral | Testados em conjunto com SR-9009; ambos os compostos interferiram com a acumulação de gordura e a autofagia das células tumorais | Não foram testados em doentes |
| 2020 | Microglia, ou seja, células imunitárias do cérebro de ratos recém-nascidos | Menos mensageiros pró-inflamatórios e mais anti-inflamatórios; simultaneamente, menor atividade fagocitária e menor produção de energia nas mitocôndrias | Ensaio em placa de cultura; as células provinham de animais muito jovens |
Ratinhos que deixaram de correr durante a noite
Os ratinhos são animais noturnos. Quando têm acesso a uma roda de exercício, correm quase exclusivamente durante a fase escura. No estudo de 2012, os animais receberam SR-9011 à tarde, durante o seu dia artificial. Na noite seguinte, grande parte da atividade habitual desapareceu; depois, o ritmo regressou. Ao mesmo tempo, alterou-se a expressão de vários genes do relógio no hipotálamo, a região do cérebro onde se encontra o relógio principal.
Para a investigação, este foi um resultado importante: uma substância ativa administrada externamente conseguiu alterar o comportamento através do relógio interno. No entanto, quem vê neste ensaio um meio de aumentar a energia está a interpretá-lo ao contrário. Durante o período em que costumavam estar ativos, os animais ficaram mais calmos, não mais capazes de realizar esforços.
Abranda, mas não elimina, as células de cancro da mama
Em 2015, um grupo de investigação da mesma tradição científica estudou os efeitos do SR-9011 nas células de cancro da mama. Foram testadas linhas celulares com e sem recetor de estrogénio, bem como linhas com a característica HER2. Em todos os casos, as células cancerígenas multiplicaram-se significativamente mais devagar. Em contrapartida, uma linha celular de controlo saudável, proveniente de tecido mamário, não reagiu.
O mecanismo é fascinante. As células ficaram bloqueadas na fase de repouso, antes de duplicarem o seu material genético. Ao mesmo tempo, diminuiu a quantidade de Cyclin A, uma proteína que impulsiona o ciclo celular e que o REV-ERB pode regular diretamente. Os investigadores não encontraram sinais de que as células estivessem a morrer. Assim, o SR-9011 travou o crescimento sem destruir as células cancerígenas. A variante do recetor predominante nestas células era, aparentemente, o REV-ERBβ.
Células imunitárias do cérebro
A microglia é constituída por células fagocitárias e atua como guardiã do sistema nervoso central. Em 2020, uma equipa neerlandesa tratou células deste tipo, provenientes de ratos, com SR-9011 e simulou também uma inflamação. Na presença da substância, as células produziram menos moléculas sinalizadoras pró-inflamatórias e mais moléculas anti-inflamatórias. À primeira vista, parece algo positivo.
Mas há outro lado. A microglia absorveu menos partículas, as suas mitocôndrias produziram menos energia e o ritmo diário dos seus genes do relógio biológico ficou desregulado. Uma resposta imunitária atenuada pode ser útil perante uma inflamação excessiva, mas prejudicial em caso de infeção. Ninguém investigou qual destes efeitos prevaleceria num organismo vivo.
Será o SR-9011 a «versão mais potente»?
É frequente ler em lojas e fóruns que o SR-9011 é a variante mais potente do SR-9009. Não há uma base sólida para esta afirmação. Nos testes celulares da descrição original, ambos os compostos apresentaram valores de magnitude semelhante. Não foi publicado um estudo comparativo rigoroso que medisse ambos em animais, nas mesmas condições, e comparasse as respetivas concentrações no sangue. Muito menos existe uma comparação em seres humanos.
A indicação de 5 mg no rótulo também não esclarece esta questão. Apenas indica a quantidade de pó que, segundo o fabricante, deverá existir em cada cápsula. Nenhum estudo permite determinar que quantidade teria que efeito em seres humanos e, por esse motivo, não indicamos aqui nenhuma.
A questão da especificidade
Em 2019, um estudo mostrou que o SR-9009 continuava a alterar a divisão celular e o metabolismo mesmo quando as células não tinham nenhuma das duas variantes de REV-ERB. Tanto quanto sabemos, não foi publicado especificamente um ensaio equivalente para o SR-9011. No entanto, como ambas as moléculas partilham a mesma parte anterior, é plausível que o SR-9011 também possa ter outros alvos.
O estudo sobre células do cancro da mama oferece, ainda assim, um contraponto. Nesse caso, foi possível atenuar o efeito desativando o REV-ERBβ. Assim, há alguns indícios de que, pelo menos neste resultado, a ação ocorre através do recetor propriamente dito. Continua por esclarecer se o mesmo se aplica ao fígado, aos músculos ou ao cérebro.
Cápsula, injeção e o que há pelo meio
Segundo a nossa pesquisa, todos os ensaios em animais com SR-9011 utilizaram injeções, a maioria na cavidade abdominal. Este método contorna o intestino e a primeira passagem pelo fígado. Uma cápsula tem de resistir a ambos. Nunca foram publicados dados sobre a quantidade de SR-9011 que chega ao sangue após a ingestão, nem em animais nem em seres humanos.
Daí decorre uma consequência simples. Mesmo que se levem a sério os resultados obtidos em animais, não é possível afirmar que uma cápsula proporcione sequer condições minimamente comparáveis. Por isso, o conteúdo de uma embalagem com 60 cápsulas não pode reproduzir nenhum dos estudos descritos.
Questões em aberto sobre seres humanos
O SR-9011 nunca saiu do laboratório para avançar para a fase clínica. Por isso, continuam sem resposta questões que têm de ser esclarecidas para qualquer medicamento:
- se a substância é sequer absorvida pelo intestino em quantidade suficiente para produzir efeitos,
- como afeta as fases do sono e o humor de uma pessoa,
- como uma atividade reduzida das células imunitárias afeta as infeções,
- se afeta tecidos saudáveis com elevada frequência de divisão celular, como a pele, a mucosa intestinal ou a produção de células sanguíneas,
- que produtos metabólicos se formam e se o fígado os tolera bem.
Riscos possíveis
Na ausência de estudos em seres humanos, só é possível deduzir os riscos a partir do mecanismo de ação, dos resultados laboratoriais e da química. A lista descreve, por isso, preocupações fundamentadas, e não efeitos secundários comprovados.
- Alteração do ritmo sono-vigília: Em ratos, o SR-9011 alterou a atividade noturna e a arquitetura do sono. Em seres humanos, poderá afetar o adormecer e a manutenção do sono, a concentração e o humor.
- Atividade imunitária atenuada: Os resultados obtidos com a microglia apontam para uma redução da atividade fagocitária das células imunitárias. Desconhece-se se isto também acontece no resto do organismo.
- Interferência na divisão celular: Uma substância que reduz a Cyclin A e interrompe o ciclo celular poderá, em teoria, afetar também tecidos saudáveis com uma elevada taxa de divisão celular. Isto não foi investigado.
- Sinais de alerta estruturais: Tal como o seu composto aparentado, o SR-9011 tem um grupo nitro ligado a um anel aromático. No caso de estruturas deste tipo, a segurança dos medicamentos exige habitualmente testes de danos no material genético, cujos resultados não estão disponíveis neste caso.
- Produtos não verificados: Os produtos vendidos online não estão sujeitos a controlo oficial. Análises laboratoriais a este tipo de produtos têm revelado repetidamente conteúdos mal rotulados ou contaminados.
Afirmações frequentes analisadas à luz dos factos
| Afirmação | O que os dados permitem concluir |
|---|---|
| «O SR-9011 dá mais energia e resistência» | No principal ensaio comportamental, os ratos correram menos, e não mais, após a administração da substância. Não existem ensaios de resistência com SR-9011 em seres humanos. |
| «É mais potente do que o SR-9009» | No teste celular, ambos os compostos apresentaram resultados semelhantes. Não foi publicado nenhum estudo comparativo direto da eficácia num organismo. |
| «O SR-9011 ajuda no cancro da mama» | Até agora, a substância apenas travou o crescimento de células cancerígenas em cultura. Não é possível deduzir daí que seja um tratamento, e a terapêutica do cancro deve ficar exclusivamente a cargo de profissionais de oncologia. |
| «Tem um efeito anti-inflamatório e, por isso, é saudável» | O efeito anti-inflamatório foi observado em células de rato e esteve associado a uma diminuição da atividade imunitária. |
| «As cápsulas são tão boas como as injeções» | Nunca foi publicado nada sobre a toma por via oral. A equivalência é uma mera suposição. |
Quem deve ter especial cuidado
Não existe qualquer benefício para a saúde comprovado do SR-9011 para nenhum grupo de pessoas. A exposição seria particularmente preocupante para pessoas com problemas de sono, doenças mentais ou sistema imunitário debilitado, bem como para quem tenha antecedentes de cancro. As grávidas, mulheres a amamentar, crianças e adolescentes, assim como as pessoas que tomam medicamentos regularmente, também não devem experimentar esta substância.
Se já tomou SR-9011, vale a pena falar abertamente sobre isso com o seu médico de família. Os médicos estão sujeitos ao dever de sigilo profissional. Alguns pontos úteis para essa conversa podem ser:
- Padrão de sono: alterações na hora de adormecer, despertares durante a noite ou cansaço invulgar durante o dia.
- Infeções: constipações invulgarmente frequentes ou prolongadas, problemas de cicatrização de feridas.
- Análises ao sangue: glóbulos brancos e vermelhos, bem como plaquetas.
- Fígado e metabolismo: enzimas hepáticas, glicemia em jejum e lípidos no sangue.
Regulamentação antidopagem no desporto
A Agência Mundial Antidopagem (WADA) inclui os agonistas de Rev-erbα na secção S4 da sua Lista de Substâncias e Métodos Proibidos, que abrange os moduladores hormonais e metabólicos. Como exemplo deste grupo, menciona expressamente o SR9011. A proibição vigora durante todo o ano, não apenas no dia da competição. Já em 2016, analistas antidopagem descreveram os produtos de degradação que o SR-9011 forma em preparações de células hepáticas, para que os laboratórios de controlo pudessem pesquisá-los especificamente. Quem está sujeito ao sistema de controlo antidopagem é responsável por tudo o que for encontrado no seu organismo.
Enquadramento legal na Alemanha
- Lei dos Medicamentos (AMG): O SR-9011 destina-se a alterar funções do organismo através da ação sobre um recetor, pelo que se enquadra na definição de medicamento. Não tem autorização de introdução no mercado. Por conseguinte, a sua comercialização é proibida, e o seu fabrico e importação exigiriam autorizações das autoridades competentes.
- Alimentos e suplementos alimentares: A substância não está autorizada nem é adequada para utilização em alimentos na UE. A publicidade como suplemento, auxiliar do sono ou queimador de gordura não altera a sua classificação como medicamento.
- Lei Antidopagem (AntiDopG): Partimos do princípio de que o SR-9011 consta do anexo da lei, na categoria dos moduladores metabólicos. Nesse caso, a comercialização e a distribuição para fins de dopagem são puníveis por lei. Além disso, os atletas inscritos em grupos-alvo de controlo estão sujeitos à proibição de dopagem por iniciativa própria.
- Encomendas do estrangeiro: A alfândega pode intercetar encomendas provenientes de países fora da UE e entregá-las às autoridades competentes. Uma indicação como «research chemical» não protege nem o remetente nem o destinatário.
Perguntas frequentes
O SR-9011 atua da mesma forma que o SR-9009?
Ambos ativam os mesmos recetores e foram utilizados lado a lado em muitas experiências. São possíveis diferenças na absorção, distribuição e degradação, devido ao grupo terminal diferente, mas estas nunca foram medidas de forma sistemática. Nenhum dos dois foi testado em seres humanos.
Porque é que uma cápsula contém 5 mg e não mais?
Esta quantidade é uma decisão do fabricante, não uma recomendação baseada em dados de investigação. Não existe uma quantidade testada para seres humanos. Quem tiver dúvidas sobre uma utilização concreta só poderá obter uma resposta fidedigna numa consulta médica.
O SR-9011 pode prevenir ou tratar o cancro?
Não, isso não está comprovado. Os resultados provêm de culturas celulares e de um modelo em ratinhos. Muitas substâncias que parecem promissoras em laboratório acabam por se revelar inadequadas ou prejudiciais.
O SR-9011 existe como medicamento autorizado?
Não. Nenhuma empresa farmacêutica levou esta substância a ensaios clínicos. Não existe em todo o mundo nenhum medicamento acabado nem qualquer autorização para qualquer utilização.
O SR-9011 é detetado nos testes antidopagem?
Sim, laboratórios especializados conseguem detetar a substância e os seus produtos de degradação. O período durante o qual isso é possível varia de caso para caso; não existe um prazo fiável.
A nossa conclusão
SR-9011 5 mg é a variante menos conhecida do SR-9009. Distingue-se apenas por ter um grupo terminal mais longo, mas conquistou um perfil próprio na investigação. Demonstrou-se que esta substância pode alterar o comportamento noturno dos ratinhos através do relógio biológico. Além disso, travou a divisão de células cancerígenas da mama e atenuou sinais inflamatórios em células imunitárias do cérebro.
Não se pode concluir que seja um produto para melhorar o desempenho ou a saúde. Os animais ficaram mais calmos, em vez de mais ativos, as células de defesa funcionaram com menor eficácia e todos os dados em animais se baseiam em injeções. Não existem quaisquer estudos em seres humanos, nem dados sobre a absorção a partir de cápsulas. Na Alemanha, não há uma via legal de comercialização e, no desporto, a substância é sempre proibida. Para questões relacionadas com o sono, o sistema imunitário ou o metabolismo, o médico de família, um médico especialista ou a farmácia são os interlocutores adequados.