SR-9009 10 mg leiab veebipoodides sageli SARMidest rääkivast kategooriast, kuigi sellel ainel pole hormoonide kaudu lihaskasvuga mingit pistmist. Selle sihtmärk on sisemine kell. Täpsemalt seondub see kahe valguga, mis määravad päevast päeva, millal maks, lihased ja rasvkude energiat talletavad või kulutavad. Hiirtega tehtud katsetes tundus see paljulubav. Lähemal vaatlusel jääb aga õhku kolm suurt küsimust: kust pärinevad andmed, kas kapslivorm toimib ning mille kaudu aine tegelikult mõju avaldab.
Sellel lehel käsitleme teemat järjekorras. Kõigepealt selgitame, mida nimetused tähendavad ja kuidas sisemine kell toimib. Seejärel vaatleme loomkatseid, 2019. aasta leidu, mis seab paljud varasemad seisukohad kahtluse alla, ning suukaudse imendumise probleemi. Lõpus käsitleme riske, kontrollime fakte ning vaatame üle dopingukeelu ja Saksamaa õigusliku olukorra. Uued erialaterminid selgitame lühidalt nende esmakordsel kasutamisel.
Olulisem lühidalt
- Aine liik: laboris välja töötatud REV-ERBα ja REV-ERBβ kellavalkude aktivaator. See pole steroid, SARM ega peptiid.
- Algne eesmärk: vahend, millega teadlased soovisid uurida ööpäevarütmi ja ainevahetuse seoseid.
- Tõendatud toimed: üksnes rakukultuurides ja hiirtel, kellele ainet süstiti.
- Suurim ebakindlus: pole tõendatud, kas pärast kapsli neelamist jõuab verre üldse märkimisväärses koguses ainet.
- Õiguslik olukord: heakskiit puudub, Saksamaal ei ole aine vabal turul lubatud ning spordis on see alati keelatud.
Mida nimetused räägivad
Lühend SR-9009 on lihtne laborikood. See pärineb Florida teadusinstituudist, kus töötati välja ka aine sõsaraine SR-9011. Mõlemat tutvustati 2012. aastal palju tähelepanu pälvinud teadustöös. Ravimiprojektini, mille eesmärk oleks olnud heakskiidu saamine, sellest ei jõutud.
Nimetus Stenabolic on aga internetikaubanduse väljamõeldis. See kõlab nagu „anaboolne“ ja tekitab sellega ootusi lihaskasvu suhtes, mida ei toeta ükski uuring. Seetõttu kasutame järgnevas tekstis nimetust SR-9009.
Nime „Rev-Erb“ päritolu
Ka sihtretseptori nime taga on omapärane lugu. 1980. aastate lõpus avastasid teadlased geeni, mis paikneb kilpnäärmehormooni retseptorit kodeeriva geeni vastasahelal. Toonase nimetuse järgi oli retseptor „c-erbA“. Uuele geenile pandi seetõttu nimeks Rev-ErbA, mis on lühend väljendist „reverse strand of ErbA“. Pikka aega polnud selge, milline signaalmolekul selle retseptoriga seondub. Alles 2007. aastal selgus, et selleks on heem ehk sama rauda sisaldav ühend, mis kannab punases verevärvaines hapnikku.
Molekuli ehitus
SR-9009 keskmes on lämmastikuaatom, mille külge kinnitub kolm haru. Esimesel harul on ühe klooriaatomiga benseenitsükkel. Teise küljes on tiofeen, väike väävlit sisaldav tsükkel, millel on lisaks nitrorühm. Kolmas haru viib pürrolidiinitsüklini, mille küljes on etüülester. Selle ehituse sarnasus steroidide nurgeliste neljatsükliliste struktuuridega puudub täielikult.
Sisemine kell viie minutiga
Peaaegu igal keharakul on oma väike kell. See määrab une ja ärkveloleku, kehatemperatuuri, hormoonide eritumise ja seedimise rütmi. Aju keskne juhtimiskeskus sünkroonib kõik need kellad iga päev päevavalgusega. Ka söögikorrad ja liikumine aitavad neid õigeks seada.
Tehniliselt toimib kell geenidest ja valkudest koosneva tagasisideahelana. Kaks aktivaatorit lülitavad hommikul sisse hulga geene. Nende geenide saadused kogunevad päeva jooksul ja hakkavad lõpuks aktivaatorite endi tööd pidurdama. Kui nende tase taas langeb, algab tsükkel otsast peale. Üks ring kestab üsna täpselt 24 tundi.
| Komponent | Roll kellavärgis | Võrdlus pildis |
|---|---|---|
| CLOCK ja BMAL1 | Lülitavad paarina kellageenid sisse | Mootor |
| PER ja CRY | Pärsivad mõne tunni pärast CLOCKi ja BMAL1 tööd | Peamine pidur |
| REV-ERBα ja REV-ERBβ | Pärsivad BMAL1 ja paljude ainevahetusgeenide lugemist | Teine, peenem pidur |
| ROR-retseptorid | Soodustavad BMAL1 lugemist, olles seega REV-ERB vastand | Piduri kõrval asuv gaasipedaal |
REV-ERB on seega ühenduslüli kella ja ainevahetuse vahel. Näiteks maksas pärsib see teatud kellaaegadel rasva ja suhkru tootmisega seotud geene. Kui hiirtel puudub REV-ERBα, lähevad sassi nii ööpäevarütm kui ka vere rasvasisaldus.
Mida SR-9009 retseptoris teeb
REV-ERB-valgud toimivad pärssijatena. Need kinnituvad pärilikkusainele ja toovad sinna abivalgud, mis raskendavad naabergeenide lugemist. SR-9009 tugevdab seda protsessi. Aine ei toimi seega nagu valguslüliti, mis midagi sisse lülitab, vaid nagu jalg, mis vajutab tugevamalt juba olemasolevale pidurile.
Lähteaineks oli ühe Briti ravimifirma varasem uurimisühend. See küll seondus REV-ERB-ga, kuid kadus organismist nii kiiresti, et ei sobinud kuigi hästi loomkatseteks. SR-9009 ja SR-9011 töötati välja selle täiustatud versioonidena. Katseklaasis jääb SR-9009 poolmaksimaalne toime keskmisse nanomolaarse vahemikku. Seda peetakse mõõdukaks tugevuseks ning sellest ei saa järeldada, milline oleks toime inimestel.
Loomkatsete ülevaade
Suur osa huvist SR-9009 vastu põhineb vähestel, kuid laialdaselt avaldatud uuringutel. Meile teadaolevalt süstiti kõigis elusloomadel tehtud katsetes toimeainet, enamasti kõhuõõnde. Järgmises tabelis on kokku võetud tuntumad tulemused.
| Aasta | Mudel | Mida täheldati | Piirang |
|---|---|---|---|
| 2012 | Toitumisest tingitud ülekaaluga hiired, 30 päeva süstimist | Suurem energiakulu, väiksem rasvamass, paremad vere rasva- ja suhkrunäitajad; vähem öist aktiivsust | Ainult hiired, ainult süstid, lühike ajavahemik |
| 2013 | Hiired, skeletilihaste uuring | Lihastes rohkem mitokondreid ja pikemad jooksulindil läbitud vahemaad | Katseid ei tehtud treenitud inimestel |
| 2014 | Hiired, une- ja käitumistestid | Rohkem ärkvelolekuaega, muutunud uni, vähem ärevuselaadset käitumist | Hiirte käitumist saab inimestele üle kanda vaid piiratud määral |
| 2018 | Viie kasvajatüübi vähirakud ning lisaks ajukasvaja hiiremudel | Vähirakkude hukkumine, terved rakud jäid peaaegu puutumata; hiire ajukasvaja kasvu peatumine | Alusuuringud, kliinilisi uuringuid pole tehtud |
| 2019 | Rakud ja hiired, kellel puudub REV-ERBα ja REV-ERBβ | SR-9009 muutis rakkude jagunemist, ainevahetust ja geenide lugemist sellest hoolimata | Seab varasemate uuringute tõlgenduse kahtluse alla |
Kust pärineb selle maine vastupidavust suurendava vahendina
2013. aasta jooksulindikatse kujundas SR-9009 mainet internetis rohkem kui ükski teine uurimus. Teadlased soovisid tegelikult mõista, kuidas REV-ERBα reguleerib mitokondrite arvu lihastes. Mitokondrid annavad suurema osa energiast pikemaajalise koormuse ajal. See, et töödeldud hiired suutsid kauem joosta, oli selle küsimuse kõrvalteema, mitte sooritusvõimet parandava vahendi katsetamine. Inimestel pole võrreldavat katset kunagi tehtud.
Vähirakud kultuurinõus
Tähelepanu äratas ka 2018. aasta uurimus. Näib, et vähirakud lülitavad REV-ERB-i välja, et toota pidurdamatult rasva ja taaskasutada raku koostisosi. SR-9009 ja SR-9011 pöörasid need protsessid ümber, mille järel kasvajarakud surid. Sellest ei järeldu aga vähivastane kaitse, veel vähem ravi. Paljud ained tapavad vähirakke laborinõus, kuid ei toimi hiljem inimestel.
2019. aasta leid: toime ilma sihtretseptorita
Philadelphia uurimisrühm esitas lihtsa, kuid otsustava küsimuse. Mis juhtub, kui lisada SR-9009 rakkudele, milles puuduvad mõlemad REV-ERB variandid? Kui retseptor oleks ainus sihtmärk, ei tohiks siis midagi juhtuda.
Tulemus oli teistsugune. Ka neis rakkudes pidurdas SR-9009 rakkude paljunemist, muutis mitokondrite hingamist ja nihutas paljude geenide lugemist. Osa toimetest ei sõltu seega REV-ERB-ist, vaid seni tundmatutest muudest sihtmärkidest. Tavainimese jaoks tähendab see kahte asja. Esiteks ei saa varasemaid tulemusi kindlalt seostada bioloogilise kellaga. Teiseks ei tea keegi täpselt, millistes muudes kohtades organismis see aine toimib.
Probleem kapsliga
Siin peitub ehk kõige olulisem asjaolu kõigi jaoks, kes vaatavad etiketti märkega „10 mg kapsli kohta”. Selleks et allaneelatud toimeaine saaks mõjuda, peab see läbima sooleseina ja seejärel ka maksa, mis lagundab paljud võõrained kohe. Osakaalu, mis jõuab seejärel muutumatul kujul verre, nimetatakse biosaadavuseks.
SR-9009 kohta puuduvad usaldusväärsed avaldatud mõõtmistulemused. Erialakirjanduses kirjeldatakse selle farmakokineetikat ehk imendumist, jaotumist ja lagunemist ebasoodsana. Pole juhus, et tuntud loomkatsetes süstiti seda ainet. Pealegi kadus see ka pärast hiirtele süstimist üsna kiiresti verest. Seetõttu pole teada, kas kapslist jõuab organismi märkimisväärne kogus, ning paljud asjaolud viitavad pigem sellele, et ei jõua.
Miks reklaamitakse keelealuseid tilku
Müüjad teavad seda probleemi. Seetõttu pakutakse vedelikke, mida manustatakse suu limaskesta kaudu, või väidetavalt täiustatud variante. Ühegi sellise vormi imendumise kohta inimestel pole avaldatud andmeid. Kõnekas on ka see, et teadlased töötasid välja paremate omadustega järgmolekule, selle asemel et SR-9009-ga edasi töötada.
Mis on inimestel täiesti teadmata
SR-9009-ga pole kunagi tehtud ühtegi kliinilist uuringut, olenemata selle faasist. Seetõttu puudub põhiteave, mis on iga heakskiidetud ravimi puhul enesestmõistetav:
- kui palju ainet jõuab verre ja kui kaua see seal püsib,
- milliseid laguprodukte maks moodustab ja kas need on mürgised,
- kuidas mõjutab pikaajaline sekkumine bioloogilisse kella und, meeleolu ja hormoone,
- kas aine mõjutab ravimite toimet, näiteks uneravimite, antidepressantide või veresuhkrut alandavate ravimite oma,
- millised on kuude või aastate pikkuse tarvitamise tagajärjed.
Võimalikud riskid
Inimestel tehtud uuringuandmete puudumisel saab võimalikke ohte järeldada vaid toimemehhanismi, keemilise koostise ja loomkatsete põhjal. Seetõttu tuleks järgnevaid punkte käsitleda põhjendatud murekohtadena, mitte kinnitatud kõrvaltoimete loeteluna.
- Ööpäevarütmi häirimine: Bioloogilist kella muutev aine võib nihutada une- ja ärkvelolekuaega. Hiirtel muutis see just neid. Uuringud seostavad püsivalt häirunud rütme, näiteks vahetustega töö puhul, ainevahetuse ning südame-veresoonkonna probleemidega.
- Tundmatud kõrvalsihtmärgid: 2019. aasta tulemused näitavad, et SR-9009 toimib ka mujal kui REV-ERB-i kaudu. Milliseid organeid see võib mõjutada, pole uuritud.
- Keemilised ohumärgid: Molekul sisaldab aromaatse ringiga seotud nitrorühma. Toksikoloogias peetakse selliseid struktuure märgiks, et aine võimalikku genotoksilisust tuleks kontrollida. SR-9009 kohta pole selliste kontrollide tulemusi avaldatud.
- Immuunsüsteem ja põletik: REV-ERB mõjutab ka immuunrakke ja põletiku vahendajaid. Pole teada, kuidas mõjub seal pikaajaline kunstlik aktiveerimine.
- Ebakindel koostis: Internetis müüdavate toodete analüüsid on korduvalt näidanud, et deklareeritud ja tegelik koostis ei ühti. Selliste kaupade puhul puudub ametlik kvaliteedikontroll.
SR-9009 võrdluses
Internetis pannakse SR-9009 sageli ühte patta teiste uurimisainetega. Tabel näitab, kui erinevad need ained tegelikult on.
| Omadus | SR-9009 | GW-501516 | Tüüpiline SARM |
|---|---|---|---|
| Sihtmärk | REV-ERBα/β, bioloogilise kella osa | PPAR-delta, rasvapõletuse regulaator | Androgeeniretseptor |
| Inimandmed | Puudub | Lühikesed uuringud vere lipiidide kohta | Olenevalt ainest I või II faas |
| Kasutamine loomkatsetes | Süstimine | Enamasti suu kaudu | Enamasti suu kaudu |
| Mõju organismi enda testosteroonile | Kirjeldamata | Kirjeldamata | Sageli mõõdetud pärssimine |
Kahe ülejäänud rühma kohta leiab rohkem teavet nende vastavatelt tootelehtedelt. Siin on oluline vaid see, et ühine koht e-poes ei tähenda ühist toimet.
Levinud oletused ja mis neist paika peab
| Oletus | Selgitus |
|---|---|
| „Stenabolic kasvatab lihaseid“ | Lihasmassi kasvatamise kohta pole tõendeid ei loomadel ega inimestel. Nimi on puhas turundus. |
| „Kapsel toimib nagu uuringutes“ | Teadaolevates uuringutes kasutati süstimist. Suukaudse manustamise kohta puuduvad usaldusväärsed andmed. |
| „SR-9009 on vähiravim“ | Vaatlused pärinevad rakukultuuridest ja hiiremudelist. Inimeste ravi pole kunagi katsetatud. |
| „See toimib sihipäraselt ainult sisemisele kellale“ | Alates 2019. aastast on teada, et aine mõjutab rakkudes toimuvat ka ilma REV-ERB-ta. |
| „Kuna see pole hormoon, on see ohutu“ | Hormonaalse toime puudumine ei tähenda riskide puudumist. Inimeste ohutuse kohta pole lihtsalt mingit teavet. |
Kellel tuleks olla eriti ettevaatlik
Meditsiiniliselt ei saa nimetada ühtegi rühma, kelle puhul SR-9009 kasulikkus oleks tõendatud. Aine tundub eriti problemaatiline unehäirete, depressiooni või ärevushäirete korral, sest see mõjutab just neid regulatsioonisüsteeme. Sama kehtib vahetustega töötavate inimeste, maksa-, südame- või ainevahetushaigustega inimeste ning raseduse ja imetamise ajal. Lapsed ja noorukid ei tohiks selle ainega üldse kokku puutuda.
Kui olete SR-9009 juba tarvitanud ja tunnete muret, võite sellest perearsti vastuvõtul avameelselt rääkida. Arstisaladus kaitseb selliseid vestlusi. Vastuvõtul võib käsitleda järgmisi teemasid:
- Uni ja enesetunne: uinumisraskused, varajane ärkamine, päevane väsimus või meeleolumuutused.
- Maksa laborinäitajad: ALT, AST ja Gamma-GT.
- Ainevahetus: veresuhkur, HbA1c ja lipiidide profiil.
- Süda ja vereringe: vererõhk ja puhkeoleku pulss, vaevuste korral ka EKG.
Spordireeglid
Maailma Antidopingu Agentuur loetleb Rev-erbα agonistid jaotises S4 ainevahetuse modulaatorite hulgas ning nimetab seal sõnaselgelt näiteks SR9009 ja SR9011. Keeld kehtib kogu aeg, nii võistlustel kui ka treeningutel. Dopingulaborid on välja töötanud aine ja selle laguproduktide tuvastamiseks eraldi meetodid. Sportlaste puhul loeb üksnes analüüsi tulemus. Teistsugust väidet sisaldav etikett ei kaitse võistluskeelu eest.
Mida ütleb Saksamaa õigus
- Ravimiseadus (AMG): Ainet, mis on mõeldud ainevahetuse kaudu organismi talitluse mõjutamiseks, käsitatakse ravimina. SR-9009-l puudub müügiluba. Selle turuleviimine rikub AMG-d; tootmiseks ja importimiseks on vaja luba.
- Toiduõigus: SR-9009 ei ole EL-is turustatav toidulisandi, uneabivahendi ega fitness-tootena. Ametiasutused käsitavad vastavaid pakkumisi ebaseaduslike ravimitena.
- Antidopingu seadus (AntiDopG): Meile teadaolevalt nimetab seaduse lisa SR-9009 ainevahetuse modulaatorite rühmas. Seega paneb toimeaine dopingueesmärgil müümine või teistele üleandmine toime kuriteo. Ka tippsportlased ei tohi seda ise kasutada.
- Import ja toll: Kolmandatest riikidest pärit pakid võidakse kinni pidada ja ametiasutustele teatada. Märge „ainult teadusuuringuteks“ ei muuda ravimit laborireaktiiviks.
Küsimused ja vastused
Kas SR-9009 on SARM?
Ei. SARM-id seonduvad androgeeniretseptoriga, millele toimib ka testosteroon. SR-9009 seondub REV-ERB-ga, sisemise kella retseptoriga. Need kaks rühma paiknevad vaid samadel müügiriiulitel.
Kas SR-9009 teeb erksaks või uniseks?
Hiirtel pikenes ärkveloleku aeg ja unemuster muutus. Seda, kas inimene reageerib samamoodi, pole kunagi uuritud. Kui teil on niigi halb uni, tasub seda võimalust siiski tõsiselt võtta.
Mille poolest erinevad SR-9009 ja SR-9011?
Mõlemad pärinevad samast laborisarjast ja seonduvad samade retseptoritega. Need erinevad molekuli ehituse üksikasjade poolest. Enamikus alusuuringutes kasutati neid paralleelselt uurimisvahenditena. Kumbagi ainet pole heaks kiidetud.
Miks süstiti uuringutes SR-9009?
Sest ainult nii sai tagada, et vereringesse jõuab piisavalt toimeainet. Teadaoleva põhjal imendub aine suukaudsel manustamisel halvasti ning laguneb pealegi kiiresti.
Kas SR-9009 saab dopingukontrollis tuvastada?
Jah. Spetsialiseerunud laborid on uurinud aine lagunemisradu ning otsivad sihipäraselt seda ja selle ainevahetusprodukte. Keegi ei saa usaldusväärselt öelda, kui kaua aine tuvastatav püsib.
Kokkuvõte
SR-9009 10 mg tähistab ainet, mis töötati algselt välja bioloogilise kella uurimisvahendina. See võimendab REV-ERB-i pärssivat toimet kella- ja ainevahetusgeenidele. Süstimise järel vähenes hiirtel rasvamass ja vererasvade sisaldus, loomad jooksid kauem ning nende uni muutus. Rakukultuurides surid vähirakud.
Sellele on kaalukad vastuväited. Ainet pole kunagi inimestel uuringus manustatud, selle imendumine kapslist pole tõestatud ning alates 2019. aastast on teada, et SR-9009 toimib ka väljaspool oma retseptorit. Siin puudub selle legaalse müügi alus nii ravimi kui ka toidulisandina ning spordiorganisatsioonid keelavad selle kasutamise aasta ringi. Une, ainevahetuse või sooritusvõimega seotud küsimuste korral saavad aidata perearst, unemeditsiini spetsialist ja spordimeditsiini spetsialist.