Anastrozol 1 mg behoort tot een groep werkzame stoffen die niet aangrijpt op de hormoonreceptor, maar een stap eerder. Anastrozol voorkomt dat er überhaupt oestrogeen wordt aangemaakt. Daarmee verschilt het fundamenteel van SERM's zoals tamoxifen, die de receptor bezetten terwijl het hormoon nog steeds wordt aangemaakt. Bij de behandeling van borstkanker bij vrouwen na de menopauze heeft dit principe de behandeling sinds eind jaren 1990 merkbaar veranderd.
Hieronder bespreken we eerst uit welke bronnen het lichaam oestrogeen haalt en wat een aromataseremmer daaraan verandert. U leest hoe anastrozol is ontwikkeld, hoe het zich in het lichaam gedraagt en wat de grote onderzoeken hebben aangetoond. Een apart gedeelte gaat over bijwerkingen aan gewrichten en botten. Daarna komen mannen, de wetgeving in Duitsland en veelvoorkomende misverstanden aan bod.
Kort samengevat
- Werkingsmechanisme: Anastrozol remt het enzym aromatase. Daardoor wordt er vrijwel geen oestrogeen meer uit androgenen aangemaakt.
- Toepassing: hormoonreceptorpositieve borstkanker bij vrouwen van wie de eierstokken niet meer werken.
- Sterke punten: Bij aanvullende behandeling na een operatie verlaagde anastrozol het risico op terugkeer sterker dan tamoxifen.
- Zwakke punten: Gewrichtspijn komt vaak voor en de botten verliezen sneller hun dichtheid.
- Beperking: Vóór de menopauze is anastrozol alleen niet voldoende, omdat de eierstokken hierop reageren.
- Wetgeving: In Duitsland alleen op recept verkrijgbaar, opgenomen in de antidopingwet en in de sport altijd verboden.
Waar het oestrogeen na de menopauze vandaan komt
Bij jongere vrouwen is het grootste deel van het oestradiol afkomstig uit de eierstokken. Tijdens de menopauze stoppen de eierstokken grotendeels met deze productie. Oestrogeen verdwijnt echter niet volledig uit het lichaam. De bijnieren blijven androsteendion en kleine hoeveelheden testosteron aanmaken. Deze voorlopers worden in andere weefsels omgezet in oestrogenen, vooral in vetweefsel, maar ook in spieren, huid, botten en het borstweefsel zelf.
De hoeveelheden in het bloed zijn klein. In tumorweefsel kunnen ze toch voldoende zijn om hormoongevoelige kankercellen tot groei aan te zetten. Bovendien maken sommige borsttumoren zelf aromatase aan en voorzien ze zichzelf zo als het ware van oestrogeen. Vrouwen met veel lichaamsvet hebben na de menopauze doorgaans hogere oestrogeenspiegels dan slanke vrouwen. Dat is een van de redenen waarom overgewicht geldt als risicofactor voor borstkanker na de menopauze.
Het enzym aromatase
Aromatase is een eiwit uit de familie van cytochroom-P450-enzymen en wordt aangeduid met CYP19A1. Het zet androsteendion om in oestron en testosteron in oestradiol. De naam verwijst naar het chemische proces: daarbij wordt een ring in het steroïdskelet omgezet in een zogenoemde aromatische ring. Zonder deze stap vindt er in het menselijk lichaam geen noemenswaardige oestrogeenaanmaak plaats. Wie het enzym blokkeert, draait de kraan van de oestrogeenproductie dus bij de laatste stap dicht.
Drie generaties tot aan anastrozol
Het idee om borstkanker te behandelen door oestrogeen te onttrekken, is oud. Vroeger werden daarvoor operatief de eierstokken of zelfs de bijnieren verwijderd. In de jaren 1970 kwam aminoglutethimide op de markt, oorspronkelijk een middel tegen epileptische aanvallen. Het remde aromatase, maar legde tegelijkertijd ook de aanmaak van cortisol en aldosteron stil. Patiëntes moesten daarom daarnaast hydrocortison innemen, en velen hadden last van vermoeidheid en huiduitslag.
De farmacoloog Angela Brodie ontwikkelde met haar team de steroïdale remmer formestane, die gerichter werkte, maar moest worden geïnjecteerd. Begin jaren 1990 slaagden Britse onderzoekers er vervolgens in met anastrozol een werkzame stof te ontwikkelen die als tablet verkrijgbaar was en de bijnieren vrijwel ongemoeid liet. In 1995 werd het in Groot-Brittannië en de VS onder de handelsnaam Arimidex toegelaten, kort daarna ook in Duitsland. Aanvankelijk gold de toelating alleen voor gevorderde borstkanker. De nabehandeling na een operatie werd begin jaren 2000 toegevoegd.
| Generatie | Voorbeelden | Typische eigenschappen |
|---|---|---|
| Eerste | Aminoglutethimide | weinig specifiek, remt ook bijnierhormonen, veel bijwerkingen |
| Tweede | Formestane, fadrozol | gerichter, maar injectie nodig of onvolledige werking |
| Derde | Anastrozol, letrozol, exemestaan | zeer sterke remming, in te nemen als tablet, bijnierfunctie blijft behouden |
Hoe anastrozol het enzym afremt
In het centrum van aromatase bevindt zich een ijzerhoudend heem, waar de eigenlijke omzetting plaatsvindt. Anastrozol bevat een triazoolring, een vijfledige ring met drie stikstofatomen. Een van deze stikstofatomen bindt zich aan het ijzer en neemt zo de bindingsplaats van het enzym in. De natuurlijke voorlopers kunnen er niet meer bij. Omdat de binding niet blijvend is, spreekt men van competitieve, omkeerbare remming.
Exemestaan, het derde lid van de huidige generatie, werkt heel anders. De structuur lijkt op die van androsteendion en legt het enzym definitief stil, daarom wordt het ook wel een 'zelfmoordremmer' genoemd. Anastrozol daarentegen moet voortdurend in het bloed aanwezig zijn om te werken. Metingen van de totale aromatisering in het lichaam toonden onder anastrozol een remming van meer dan 96 procent aan. De oestradiolwaarden in het bloed van postmenopauzale vrouwen dalen tot een fractie van de uitgangswaarde, vaak tot aan de detectiegrens van gangbare laboratoriumtests.
De weg door het lichaam
Na het innemen wordt anastrozol snel en vrijwel volledig opgenomen. Bij inname op een lege maag worden de hoogste bloedspiegels na ongeveer twee uur bereikt. Slechts ongeveer 40 procent van de werkzame stof is in het bloed aan eiwitten gebonden; de rest circuleert vrij. Door de lange halfwaardetijd stabiliseren de spiegels zich na ongeveer een week op een gelijkmatig niveau.
| Kenmerk | Waarde | Betekenis |
|---|---|---|
| Opname uit de darm | vrijwel volledig | Voedsel vertraagt de opname licht, maar verandert de hoeveelheid nauwelijks |
| Binding aan bloedeiwitten | ongeveer 40 % | geringe kans op verdringingseffecten met andere geneesmiddelen |
| Halfwaardetijd | 40–50 uur | De spiegels schommelen gedurende de dag maar weinig |
| Afbraak | Lever: N-desalkylering, hydroxylering, glucuronidering | De belangrijkste afbraakstof in het bloed is een inactief triazool |
| Onveranderd in de urine | minder dan 10 % | voorzichtigheid geboden bij ernstig verminderde nierfunctie |
Waarom anastrozol vóór de menopauze niet voldoende is
Bij vrouwen met nog actieve eierstokken leidt een dalend oestrogeengehalte tot een tegenreactie. Als reactie geeft de hypofyse meer LH en FSH af. Deze hormonen stimuleren de eierstokken, die vervolgens nog meer voorlopers en meer aromatase aanmaken. Een enkele remmer kan niet tegen deze stimulans op. Bovendien kan de stimulatie van de eierstokken een eisprong veroorzaken, terwijl een zwangerschap tijdens gebruik van het middel uitgesloten moet zijn.
Bij jongere patiëntes combineren specialisten een aromataseremmer daarom alleen met een behandeling die de eierstokken stillegt. Dit gebeurt met GnRH-analogen of in zeldzame gevallen operatief. Als niet duidelijk is of de menopauze al is ingetreden, bijvoorbeeld na chemotherapie, worden vóór de start de hormoonwaarden in het bloed bepaald.
Toepassingsgebieden in Duitsland
De Duitse productinformatie noemt drie toepassingsgebieden voor anastrozol. Voor alle geldt dat de patiënte postmenopauzaal is en dat de tumor hormoonreceptoren heeft.
- Behandeling van gevorderde, hormoonreceptorpositieve borstkanker.
- Ondersteunende (adjuvante) behandeling na een operatie voor vroege, hormoonreceptorpositieve invasieve borstkanker.
- Adjuvante behandeling bij vrouwen die al twee tot drie jaar tamoxifen hebben gekregen en daarna overstappen.
Groot-Brittannië heeft in 2023 ook de preventieve behandeling van vrouwen met een verhoogd risico op borstkanker na de menopauze goedgekeurd. In Duitsland is dat niet het geval. Preventieve toediening zou hier zogenoemd offlabelgebruik zijn. Alleen een gespecialiseerd advies kan hierover uitsluitsel geven.
Wat de grote onderzoeken laten zien
Weinig geneesmiddelen tegen borstkanker zijn zo grondig onderzocht als Anastrozol. Het belangrijkste onderzoek heet ATAC en omvatte meer dan 9.000 vrouwen. Het vergeleek Anastrozol, Tamoxifen en de combinatie van beide. De combinatie bood geen voordeel ten opzichte van alleen Tamoxifen, terwijl alleen Anastrozol betere resultaten opleverde.
| Studie | Onderzoeksvraag | Belangrijkste resultaat |
|---|---|---|
| ATAC (Lancet 2002, gegevens na 10 jaar Lancet Oncol 2010) | Anastrozol versus Tamoxifen als nabehandeling | minder recidieven, minder tumoren in de andere borst; het voordeel bleef bestaan na afloop van de behandeling |
| ABCSG-8 en ARNO 95 (Lancet 2005) | Overschakelen van Tamoxifen op Anastrozol na twee jaar | ongeveer 40 % minder gebeurtenissen vergeleken met voortzetting van de behandeling met Tamoxifen |
| EBCTCG-meta-analyse (Lancet 2015) | Aromataseremmers versus Tamoxifen, meer dan 31.000 vrouwen | minder recidieven, sterfte aan borstkanker over tien jaar ongeveer 15 % lager |
| IBIS-II (Lancet 2014, langetermijngegevens Lancet 2020) | Preventie bij ongeveer 3.900 vrouwen met een hoog risico | Borstkanker kwam ongeveer half zo vaak voor als in de placebogroep |
| MA.27 (J Clin Oncol 2013) | Exemestan versus Anastrozol | geen betekenisvol verschil in werkzaamheid |
| FACE (J Clin Oncol 2017) | Letrozol versus Anastrozol | geen significant verschil in ziektevrije overleving |
Relatieve cijfers goed interpreteren
Uitspraken als „half zo vaak“ klinken indrukwekkend. Ze hebben echter betrekking op het relatieve risico. In IBIS-II kreeg ook zonder werkzame stof slechts een klein percentage van de deelneemsters binnen enkele jaren borstkanker. De absolute winst voor een individuele vrouw is daarom kleiner dan de kop doet vermoeden. Het onderzoek heeft tot nu toe geen overlevingsvoordeel van de preventieve behandeling aangetoond. Bij de nabehandeling van kanker is het voordeel daarentegen aanzienlijk groter, omdat het uitgangsrisico veel hoger is.
Anastrozol, Letrozol en Exemestan vergeleken
Volgens de richtlijnen zijn alle drie de werkzame stoffen gelijkwaardige opties. Letrozol remt aromatase in het laboratorium nog iets sterker, maar in de praktijk is daaruit geen duidelijk voordeel gebleken. De keuze hangt vaak af van de verdraagbaarheid. Wie een middel slecht verdraagt, kan soms beter overweg met een ander middel.
| Kenmerk | Anastrozol | Letrozol | Exemestan |
|---|---|---|---|
| Chemische groep | niet-steroïdaal (triazool) | niet-steroïdaal (triazool) | steroïdaal |
| Type remming | omkeerbaar | omkeerbaar | blijvend |
| Halfwaardetijd | ongeveer 2 dagen | ongeveer 2 tot 4 dagen | ongeveer 1 dag |
| Lichte androgene werking | nee | nee | mogelijk, via een afbraakproduct |
Bijwerkingen: vooral gewrichten en botten
Anastrozol bespaart patiënten een aantal problemen die tamoxifen met zich meebrengt. In ATAC kwamen baarmoederkanker, bloedstolsels en vaginale bloedingen minder vaak voor. Daar staat tegenover dat andere klachten optreden, die bijna allemaal kunnen worden verklaard door het oestrogeentekort.
Gewrichts- en spierpijn
Veel vrouwen melden 's ochtends stijve vingers, pijnlijke knieën of heupen en zeurende spierpijn. Deskundigen spreken van het musculoskeletale syndroom bij aromataseremmers. In ATAC had ruim een derde van de vrouwen die anastrozol gebruikten last van gewrichtsklachten; bij tamoxifen waren dat er iets minder. Ook het carpaletunnelsyndroom en triggerfinger komen vaker voor. De klachten zijn een belangrijke reden waarom sommige patiënten voortijdig met de behandeling stoppen. Bewegingsprogramma's hebben in onderzoeken verlichting gebracht.
Botdichtheid en botbreuken
Oestrogeen beschermt botten tegen overmatige afbraak. Wanneer het vrijwel volledig wordt onttrokken, verliezen botten sneller massa dan tijdens een natuurlijke menopauze. In ATAC kwamen botbreuken bij gebruik van anastrozol vaker voor dan bij tamoxifen, dat juist een beschermend effect op de botten heeft. Na afloop van de behandeling werden de breukpercentages weer vergelijkbaar. Bisfosfonaten of denosumab kunnen het verlies tegengaan; de studie ABCSG-18 liet zien dat denosumab leidde tot minder botbreuken bij vrouwen die aromataseremmers gebruikten.
Bloedvetten, hart en andere effecten
Bij sommige patiënten stijgen de cholesterolwaarden door anastrozol. Het is niet duidelijk of dit leidt tot meer cardiovasculaire voorvallen. Daarnaast kunnen opvliegers, droge slijmvliezen, hoofdpijn, vermoeidheid en misselijkheid optreden. Soms wordt het haar dunner. Zelden stijgen de leverwaarden of het calciumgehalte in het bloed; zeer zelden treden ernstige huidreacties op.
| Frequentie volgens de productinformatie | Voorbeelden |
|---|---|
| Zeer vaak (meer dan 1 op de 10) | Opvliegers, hoofdpijn, gewrichtspijn en -stijfheid, zwakte, misselijkheid, huiduitslag |
| Vaak (maximaal 1 op de 10) | Dunner wordend haar, diarree, braken, slaperigheid, carpaletunnelsyndroom, botpijn, verhoogde bloedvetten, vaginale droogheid |
| Soms (maximaal 1 op de 100) | Triggerfinger, verhoogd calciumgehalte in het bloed, leverontsteking |
| Zelden tot zeer zelden | Erythema multiforme, Stevens-Johnsonsyndroom, ernstige allergische reacties |
Wisselwerkingen
Vergeleken met sommige andere geneesmiddelen tegen kanker heeft anastrozol weinig relevante interacties. Toch zijn enkele punten belangrijk.
- Oestrogeenbevattende middelen: Hormoonvervangende therapie, sommige vaginale crèmes of kruidenpreparaten met een oestrogeenwerking kunnen het effect verminderen.
- Tamoxifen: Gelijktijdige toediening verlaagde in ATAC de anastrozolspiegel en leverde geen extra voordeel op.
- Leverenzymen: In de gebruikelijke doseringen heeft anastrozol nauwelijks invloed op de afbraak van andere geneesmiddelen; in onderzoeken leidde het niet tot relevante veranderingen bij antistollingsmiddelen zoals warfarine.
Contra-indicaties
Volgens de productinformatie mag anastrozol niet worden gebruikt in de volgende situaties:
- zwangerschap en borstvoeding.
- Vrouwen vóór de menopauze, tenzij de eierstokfunctie tegelijkertijd wordt onderdrukt.
- Ernstig verminderde nierfunctie.
- Matige tot ernstige leveraandoening.
- Bekende overgevoeligheid voor de werkzame stof of een bestanddeel van het geneesmiddel.
Anastrozol is niet goedgekeurd voor kinderen en jongeren. Onderzoeken bij jongens met een kleine gestalte of puberteitsstoornissen hebben onvoldoende voordeel aangetoond.
Controles tijdens de behandeling
- Een meting van de botdichtheid (DXA) vóór de start en op gezette tijden tijdens de behandeling.
- Controle van de vitamine D- en calciumvoorziening.
- Af en toe bepaling van de bloedvetten, vooral bij een bestaand cardiovasculair risico.
- Hormoonwaarden als de menopauzestatus niet zeker is.
- Navragen naar gewrichtsklachten, zodat deze vroegtijdig kunnen worden behandeld.
Anastrozol bij mannen
Ook mannen hebben oestrogeen nodig. Een groot deel van hun oestradiol wordt uit testosteron gevormd door aromatase. Zeldzame gevallen van mannen met een aangeboren aromatasedeficiëntie lieten zien wat er gebeurt zonder dit hormoon: de groeischijven sluiten niet en de botten blijven poreus. Een studie in het New England Journal of Medicine uit 2013 wees bovendien uit dat bij mannen een deel van de vetverdeling en het seksuele verlangen afhankelijk is van oestradiol en niet alleen van testosteron.
Wanneer anastrozol bij een man het oestradiolgehalte verlaagt, reageert de hersenen ongeveer zoals bij jongere vrouwen. De hypofyse geeft meer LH af, waarna de testikels hun testosteronproductie opvoeren. Onderzoekers hebben dit effect bestudeerd bij oudere mannen met een laag testosterongehalte. De testosteronwaarden stegen inderdaad. Een studie in het Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism uit 2009 constateerde echter na een jaar een afname van de botdichtheid in de wervelkolom. Anastrozol is niet goedgekeurd voor mannen, ook niet bij borstkanker bij mannen; richtlijnen adviseren het hooguit in combinatie met hormonale onderdrukking.
Borstvergroting bij mannen
Vaak wordt aangenomen dat een aromataseremmer de vergroting van de mannelijke borstklier zou moeten tegengaan. Een gecontroleerde studie bij jongens met puberteitsgynaecomastie (J Clin Endocrinol Metab 2004) vond echter geen verschil met placebo. Als het klierweefsel al verhard is, is medicamenteuze vermindering sowieso moeilijk. De oorzaak van gynaecomastie moet altijd door een arts worden onderzocht, omdat er ook lever-, teelbal- of schildklieraandoeningen aan ten grondslag kunnen liggen.
Gebruik zonder medische begeleiding
In de krachtsportwereld wordt Anastrozol gebruikt om oestrogeengerelateerde bijwerkingen van andere hormoonpreparaten te onderdrukken. Medisch gezien is dit geen goedgekeurd gebruik. Het grootste probleem: een te sterke daling van het oestradiol veroorzaakt zelf klachten. Daaronder vallen gewrichtspijn, lusteloosheid, een verminderd libido, ongunstige bloedvetwaarden met een daling van HDL en op de lange termijn verlies van botmassa. Daarnaast is er een meetprobleem. Gangbare immunoassays zijn onnauwkeurig bij zeer lage oestradiolwaarden bij mannen. Betrouwbaardere resultaten levert massaspectrometrie (LC-MS/MS), die niet elk laboratorium aanbiedt.
Vijf misvattingen over Anastrozol
| Bewering | Wat er werkelijk geldt |
|---|---|
| ‘Anastrozol is een anti-oestrogeen zoals Tamoxifen.’ | Het blokkeert geen receptor, maar de aanmaak van het hormoon. Het werkingsmechanisme is anders. |
| ‘Hoe minder oestrogeen, hoe beter.’ | Oestrogeen is nodig voor botten, gewrichten, bloedvaten en de hersenen, bij zowel vrouwen als mannen. Een tekort heeft eigen gevolgen. |
| ‘Het werkt bij elke vrouw met borstkanker.’ | Alleen bij hormoonreceptorpositieve tumoren en alleen als de eierstokken niet meer actief zijn of zijn stilgelegd. |
| ‘Gewrichtspijn is ingebeeld.’ | Deze is goed gedocumenteerd en treft een groot deel van de patiënten. Er zijn manieren om de pijn te verlichten. |
| ‘Een aromataseremmer wordt niet ontdekt bij een dopingtest.’ | Geaccrediteerde laboratoria testen urinemonsters routinematig op Anastrozol en de stofwisselingsproducten ervan. |
Wetgeving in Duitsland
Anastrozol mag in Duitsland alleen op doktersvoorschrift bij apotheken worden verstrekt. Wie het middel zonder officiële vergunning produceert, importeert of verhandelt, handelt in strijd met de Geneesmiddelenwet (AMG). Daarnaast staat Anastrozol op de stoffenlijst bij de Antidopingwet (AntiDopG), in de groep van aromataseremmers. Handel en verstrekking met het oog op doping zijn daarmee strafbaar, evenals bezit en verkrijging vanaf bepaalde hoeveelheden.
Sporters vallen daarnaast onder de regels van de WADA. Aromataseremmers staan daar in sectie S4.1 en zijn zowel binnen als buiten wedstrijden verboden. Voor sporters die wegens borstkanker worden behandeld, is een medische dispensatie mogelijk, die vooraf moet worden aangevraagd.
Veelgestelde vragen
Hoe snel daalt het oestrogeen bij gebruik van Anastrozol?
Bij vrouwen na de menopauze daalt het oestradiol binnen enkele dagen aanzienlijk. Het volledige effect wordt bereikt zodra zich na ongeveer een week een stabiele spiegel heeft ingesteld.
Maakt Anastrozol moe of verandert het de stemming?
Vermoeidheid en zwakte worden vaak genoemd. Ook slaapproblemen en een sombere stemming komen voor. Wie zulke veranderingen opmerkt, moet die tijdens de volgende controle bespreken.
Kun je aankomen van Anastrozol?
In de onderzoeken was gewichtstoename geen opvallend probleem vergeleken met Tamoxifen. Minder bewegen vanwege gewrichtspijn kan daar echter indirect aan bijdragen.
Wat helpt tegen de gewrichtsklachten?
Regelmatig bewegen, fysiotherapie en eenvoudige pijnstillers geven vaak verbetering. Soms helpt overstappen op een andere aromataseremmer. Bespreek dit altijd met het behandelteam.
Is Anastrozol hetzelfde als Letrozol?
Beide zijn niet-steroïdale aromataseremmers met een zeer vergelijkbare werking. Ze verschillen in details, zoals de halfwaardetijd en de sterkte van de remming. In directe vergelijkende onderzoeken bleek geen van beide duidelijk beter.
Conclusie
Anastrozol 1 mg bevat een werkzame stof die de oestrogeenaanmaak bij de bron onderbreekt. Bij vrouwen na de menopauze met hormoonreceptorpositieve borstkanker verlaagt het het risico op terugkeer sterker dan Tamoxifen, zoals ATAC en andere onderzoeken aantonen. Daar staat tegenover dat gewrichtsklachten vaak voorkomen en botverlies wordt versneld. Dit vereist controles en vaak een aanvullende behandeling ter bescherming van de botten. Vóór de menopauze werkt de stof op zichzelf niet betrouwbaar.
Anastrozol is niet goedgekeurd voor gebruik bij mannen. Onderzoeken tonen aan dat een oestrogeentekort ook schadelijk is voor het mannelijk skelet. Bespreek met een gynaecologisch-oncologische praktijk of een borstcentrum of en hoe behandeling een optie is.