Anastrosool 1 mg kuulub toimeainete rühma, mis ei toimi hormoonretseptorile, vaid mõjutab protsessi varasemat etappi. Anastrosool takistab östrogeeni teket. See eristab seda põhimõtteliselt SERM-idest, näiteks tamoksifeenist, mis hõivavad retseptori, samal ajal kui hormooni tootmine jätkub. Postmenopausis naiste rinnavähi ravis muutis see põhimõte ravi märkimisväärselt alates 1990. aastate lõpust.
Järgnevalt käsitletakse kõigepealt seda, millistest allikatest saab organism östrogeeni ja mida aromataasi inhibiitor selles protsessis muudab. Saate teada, kuidas anastrosool välja töötati, kuidas see organismis toimib ja mida näitasid ulatuslikud uuringud. Eraldi osas käsitletakse kõrvaltoimeid liigestele ja luudele. Seejärel räägitakse meestest, Saksamaa õiguslikust olukorrast ja levinud väärarusaamadest.
Lühidalt
- Toimemehhanism: anastrosool pärsib ensüümi aromataas. Seetõttu tekib androgeenidest peaaegu üldse östrogeeni.
- Kasutus: hormoonretseptor-positiivne rinnavähk naistel, kelle munasarjad enam ei tööta.
- Tugevus: operatsioonijärgses jätkuravis vähendas anastrosool taastekke riski rohkem kui tamoksifeen.
- Nõrgad küljed: liigesevalu on sage ja luutihedus väheneb kiiremini.
- Piirang: enne menopausi ei piisa ainult anastrosoolist, sest munasarjad hakkavad sellele vastu töötama.
- Õiguslik staatus: Saksamaal retseptiravim, kantud dopinguvastase võitluse seaduse nimekirja ja spordis kogu aeg keelatud.
Kust pärineb östrogeen pärast menopausi
Noorematel naistel pärineb suurem osa östradioolist munasarjadest. Menopausiga lõpetavad munasarjad selle tootmise suures osas. Östrogeen ei kao siiski organismist täielikult. Neerupealised toodavad jätkuvalt androsteendiooni ja väiksemas koguses testosterooni. Need lähteained muundatakse teistes kudedes östrogeenideks, eeskätt rasvkoes, aga ka lihastes, nahas, luudes ja rinnakoes.เอง
Kogused veres on väikesed. Kasvajakoes võivad need siiski olla piisavad, et ergutada hormoontundlike vähirakkude kasvu. Lisaks toodavad mõned rinnakasvajad ise aromataasi ja varustavad end seega justkui ise. Rohke keharasvaga naistel on pärast menopausi tavaliselt kõrgem östrogeenitase kui saledatel naistel. See on üks põhjusi, miks ülekaalu peetakse menopausijärgse rinnavähi riskiteguriks.
Ensüüm aromataas
Aromataas on tsütokroom P450 ensüümide perekonda kuuluv valk, mille tähis on CYP19A1. See muudab androsteendiooni östrooniks ja testosterooni östradiooliks. Ensüümi nimetus tuleneb keemilisest protsessist: steroidstruktuuri üks ring muudetakse nn aromaatseks ringiks. Ilma selle etapita ei moodustuks inimorganismis märkimisväärses koguses östrogeeni. Ensüümi blokeerimine sulgeb seega östrogeeni tootmise viimase etapi.
Kolm põlvkonda kuni anastrosoolini
Mõte ravida rinnavähki östrogeenipuuduse abil on vana. Varem eemaldati selleks operatsiooni käigus munasarjad või isegi neerupealised. 1970. aastatel võeti kasutusele aminoglutetimiid, algselt krambivastane ravim. See pärssis aromataasi, kuid peatas samal ajal ka kortisooli ja aldosterooni tootmise. Seetõttu pidid patsiendid lisaks võtma hüdrokortisooni ning paljud kannatasid väsimuse ja nahalööbe all.
Farmakoloog Angela Brodie töötas koos oma meeskonnaga välja steroidse inhibiitori formestaani, mis toimis sihipärasemalt, kuid mida tuli süstida. 1990. aastate alguses õnnestus Briti teadlastel välja töötada anastrosool – toimeaine, mida sai võtta tabletina ja mis jättis neerupealised praktiliselt puutumata. 1995. aastal kiideti see Suurbritannias ja USA-s kaubanime Arimidex all heaks ning peagi ka Saksamaal. Esialgu kehtis müügiluba ainult kaugelearenenud rinnavähi korral. Operatsioonijärgne järelravi lisandus 2000. aastate alguses.
| Põlvkond | Näited | Tüüpilised omadused |
|---|---|---|
| Esimene | Aminoglutetimiid | vähe spetsiifiline, pärsib ka neerupealiste hormoone, palju kõrvaltoimeid |
| Teine | Formestaan, fadrosool | sihipärasem, kuid vaja on süsti või toime on mittetäielik |
| Kolmas | Anastrosool, letrosool, eksemestaan | väga tugev pärssimine, manustatav tabletina, neerupealiste talitlus säilib |
Kuidas anastrosool ensüümi pärsib
Aromataasi keskmes asub rauda sisaldav heem, kus toimub tegelik muundumine. Anastrosool sisaldab triasoolitsüklit ehk viieliikmelist tsüklit kolme lämmastikuaatomiga. Üks neist lämmastikuaatomitest seondub rauaga ja hõivab nii ensüümi aktiivtsentri. Looduslikud lähteained ei pääse enam ligi. Kuna seondumine ei ole püsiv, nimetatakse seda konkureerivaks ja pöörduvaks inhibeerimiseks.
Eksemestaan, praeguse põlvkonna kolmas liige, toimib hoopis teisiti. Oma struktuurilt sarnaneb see androsteendiooniga ja inaktiveerib ensüümi lõplikult, mistõttu nimetatakse seda ka „enesetapu inhibiitoriks“. Anastrosool seevastu peab toimimiseks pidevalt veres olema. Kogu keha aromatiseerimise mõõtmised näitasid anastrosooli kasutamisel üle 96-protsendilist pärssimist. Postmenopausis naiste östradioolisisaldus veres langeb murdosani algväärtusest, sageli tavapäraste laborianalüüside määramispiirini.
Teekond läbi organismi
Pärast allaneelamist imendub anastrosool kiiresti ja peaaegu täielikult. Paastudes saavutatakse suurim kontsentratsioon veres umbes kahe tunni pärast. Vaid umbes 40 protsenti toimeainest seondub veres valkudega, ülejäänu ringleb vabalt. Pikk poolväärtusaeg tagab, et umbes nädala pärast stabiliseerub ravimi sisaldus ühtlasel tasemel.
| Näitajad | Väärtus | Tähendus |
|---|---|---|
| Imendumine soolestikust | peaaegu täielik | Toit aeglustab imendumist veidi, kuid ei muuda kogust eriti |
| Seondumine verevalkudega | umbes 40 % | väike tõenäosus teiste ravimitega väljatõrjumisvastasmõjude tekkeks |
| Poolväärtusaeg | 40–50 tundi | Ravimisisaldus kõigub päeva jooksul vaid vähesel määral |
| Lagundamine | Maks: N-desalküülimine, hüdroksüülimine, glükuronidatsioon | Peamine laguprodukt veres on inaktiivne triasool |
| Uriiniga muutumatul kujul | alla 10 % | raske neerutalitluse häire korral tuleb olla ettevaatlik |
Miks anastrosoolist enne menopausi ei piisa
Veel aktiivsete munasarjadega naistel põhjustab östrogeenitaseme langus vastureaktsiooni. Vastuseks vabastab ajuripats rohkem LH-d ja FSH-d. Need hormoonid ergutavad munasarju, mis hakkavad seejärel tootma veelgi rohkem lähteaineid ja aromataasi. Üksik inhibiitor ei suuda sellele ergutusele vastu seista. Lisaks võib munasarjade stimuleerimine põhjustada ovulatsiooni, kuigi selle toimeaine kasutamise ajal peab rasedus olema välistatud.
Seetõttu kombineerivad spetsialistid noorematel patsientidel aromataasi inhibiitorit ainult raviga, mis pärsib munasarjade talitlust. Selleks kasutatakse GnRH analooge või harvadel juhtudel operatsiooni. Kui pole selge, kas menopaus on juba läbi, näiteks pärast keemiaravi, määratakse enne ravi alustamist hormoonide sisaldus veres.
Kasutusalad Saksamaal
Saksamaa ravimi omaduste kokkuvõttes on anastrosoolil nimetatud kolm kasutusala. Kõigi puhul peab patsient olema postmenopausis ja kasvajal peavad olema hormoonretseptorid.
- Kaugelearenenud hormoonretseptorpositiivse rinnavähi ravi.
- Varase hormoonretseptorpositiivse invasiivse rinnavähi operatsioonijärgne toetav (adjuvantravi).
- Adjuvantravi naistele, kes on juba saanud kaks kuni kolm aastat tamoksifeeni ja lähevad seejärel üle anastrosoolile.
Suurbritannia lisas 2023 ravimi näidustuste hulka ka menopausijärgsete suurenenud rinnavähiriskiga naiste ennetava ravi. Saksamaal see nii ei ole. Ennetav kasutamine oleks seal nn näidustusväline kasutamine, mille üle saab otsustada ainult eriarstiga nõu pidades.
Mida näitavad suured uuringud
Väheseid rinnavähiravimeid on uuritud nii põhjalikult kui Anastrozoli. Kõige olulisem uuring kannab nime ATAC ja selles osales üle 9.000 naise. Uuringus võrreldi Anastrozoli, Tamoxifeni ja nende kombinatsiooni. Kombinatsioon ei andnud Tamoxifeniga võrreldes mingit eelist, Anastrozol üksi andis aga paremaid tulemusi.
| Uuring | Uurimisküsimus | Põhitulemus |
|---|---|---|
| ATAC (Lancet 2002, 10 aasta andmed Lancet Oncol 2010) | Anastrozol võrreldes Tamoxifeniga järelravis | vähem retsidiive ja vähem kasvajaid teises rinnas; eelis püsis ka pärast ravi lõppu |
| ABCSG-8 ja ARNO 95 (Lancet 2005) | Üleminek Tamoxifenilt Anastrozolile pärast kahte aastat | umbes 40 % vähem haigusjuhtumeid võrreldes Tamoxifeni kasutamise jätkamisega |
| EBCTCG metaanalüüs (Lancet 2015) | Aromataasi inhibiitorid võrreldes Tamoxifeniga, üle 31.000 naise | retsidiive esines harvem, rinnavähki suremus oli kümne aasta jooksul umbes 15 % väiksem |
| IBIS-II (Lancet 2014, pikaajalised andmed Lancet 2020) | Ennetamine umbes 3.900 suure riskiga naisel | Rinnavähki esines umbes poole harvem kui platseeborühmas |
| MA.27 (J Clin Oncol 2013) | Exemestan võrreldes Anastrozoliga | olulist erinevust tõhususes ei olnud |
| FACE (J Clin Oncol 2017) | Letrozol võrreldes Anastrozoliga | haigusvaba elulemuse osas olulist erinevust ei olnud |
Suhtarvude õige tõlgendamine
Väljendid nagu „umbes poole harvem“ kõlavad muljetavaldavalt. Need käivad aga suhtelise riski kohta. IBIS-II uuringus haigestus ka ilma toimeaineta mõne aasta jooksul vaid mõni protsent osalejatest. Seetõttu on üksiku naise absoluutne kasu väiksem, kui pealkiri võib arvata lasta. Uuring pole seni näidanud ennetuse abil saavutatud elulemuse paranemist. Vähiravijärgses järelravis on kasu aga märksa suurem, sest algne risk on palju kõrgem.
Anastrozol, Letrozol ja Exemestan võrdluses
Kõiki kolme toimeainet peetakse ravijuhistes võrdväärseteks ravivõimalusteks. Letrozol pärsib aromataasi laboris veel veidi tugevamalt, kuid praktikas pole sellest selget eelist ilmnenud. Valik sõltub sageli ravimi talutavusest. Kui üks ravim põhjustab vaevusi, võib teine mõnikord paremini sobida.
| Omadus | Anastrozol | Letrozol | Exemestan |
|---|---|---|---|
| Keemiline rühm | mittesteroidne (triasool) | mittesteroidne (triasool) | steroidne |
| Inhibeerimise viis | pöörduv | pöörduv | püsiv |
| Poolväärtusaeg | umbes 2 päeva | umbes 2 kuni 4 päeva | umbes 1 päev |
| Kerge androgeenne oma toime | ei | ei | võimalik, ühe laguprodukti kaudu |
Kõrvaltoimed: eelkõige liigestele ja luudele
Anastrosool säästab patsiente mõnest probleemist, mida tamoksifeen põhjustab. ATAC-uuringus esines emakavähki, verehüübeid ja tupeverejookse harvem. Seevastu ilmnevad muud vaevused, mida saab peaaegu kõiki seletada östrogeenipuudusega.
Liigese- ja lihasvalu
Paljud naised kirjeldavad hommikust sõrmede jäikust, valutavaid põlvi või puusi ning lihaste tirimist. Spetsialistid nimetavad seda aromataasi inhibiitoritega seotud lihas-skeleti sündroomiks. ATAC-uuringus kaebas veidi üle kolmandiku anastrosooli kasutanud naistest liigesevaevuste üle, tamoksifeeni kasutanute seas oli neid veidi vähem. Sagedamini esineb ka karpaalkanali sündroomi ja naksuvaid sõrmi. Need vaevused on oluline põhjus, miks mõned patsiendid ravi enneaegselt katkestavad. Uuringutes on leevendust pakkunud liikumisprogrammid.
Luu tihedus ja luumurrud
Östrogeen kaitseb luid liigse lagunemise eest. Kui selle tase peaaegu täielikult alla surutakse, kaotavad luud massi kiiremini kui loomuliku menopausi ajal. ATAC-uuringus tekkis anastrosooli kasutajatel luumurde sagedamini kui tamoksifeeni kasutajatel; tamoksifeenil on luudele pigem kaitsev toime. Pärast ravi lõppu luumurdude esinemissagedus ühtlustus. Bisfosfonaadid või denosumab võivad luukadu pidurdada; uuring ABCSG-18 näitas, et denosumabi kasutamisel esines aromataasi inhibiitoreid võtvatel naistel vähem luumurde.
Vere lipiidid, süda ja muud toimed
Anastrosooli kasutamisel tõuseb mõnel patsiendil kolesteroolitase. Kas see toob kaasa rohkem südame-veresoonkonna juhtumeid, ei ole üheselt selge. Lisaks võivad esineda kuumahood, limaskestade kuivus, peavalu, väsimus ja iiveldus. Mõnikord hõrenevad juuksed. Harva tõusevad maksanäitajad või kaltsiumitase veres, väga harva tekivad rasked nahareaktsioonid.
| Esinemissagedus ravimi omaduste kokkuvõtte järgi | Näited |
|---|---|
| Väga sage (rohkem kui 1 inimesel 10-st) | Kuumahood, peavalu, liigesevalu ja -jäikus, nõrkus, iiveldus, nahalööve |
| Sage (kuni 1 patsiendil 10-st) | Juuste hõrenemine, kõhulahtisus, oksendamine, unisus, karpaalkanali sündroom, luuvalu, vere suurenenud lipiidisisaldus, tupekuivus |
| Aeg-ajalt (kuni 1 patsiendil 100-st) | Naksuv sõrm, suurenenud kaltsiumisisaldus veres, maksapõletik |
| Harv kuni väga harv | Multiformne erüteem, Stevensi-Johnsoni sündroom, rasked allergilised reaktsioonid |
Koostoimed
Võrreldes mõnede teiste vähiravimitega on anastrosoolil vähe olulisi koostoimeid. Mõned asjaolud on siiski tähtsad.
- Östrogeeni sisaldavad preparaadid: hormoonasendusravi, mõned tupekreemid või östrogeense toimega taimsed preparaadid võivad vähendada ravi kasulikkust.
- Tamoksifeen: koos manustamisel vähendas see ATAC-uuringus anastrosooli sisaldust veres ega andnud lisakasu.
- Maksensüümid: tavapärastes annustes mõjutab anastrosool teiste ravimite lagundamist vähe; vere hüübimist takistavate ravimite, näiteks varfariini puhul ei täheldatud uuringutes olulisi muutusi.
Vastunäidustused
Ravimi omaduste kokkuvõtte kohaselt ei tohi anastrosooli kasutada järgmistes olukordades:
- rasedus ja imetamine.
- Menopausieelsed naised, kellel ei ole samal ajal munasarjade talitlust pärsitud.
- Raske neerutalitluse häire.
- Mõõdukas kuni raske maksahaigus.
- Teadaolev ülitundlikkus toimeaine või ravimi mõne koostisosa suhtes.
Anastrosool ei ole heaks kiidetud kasutamiseks lastel ega noorukitel. Väikest kasvu või puberteedihäiretega poistel tehtud uuringud ei tõendanud piisavat kasu.
Ravi ajal tehtavad kontrollid
- Luumassi mõõtmine (DXA) enne ravi alustamist ja ravi ajal regulaarsete ajavahemike järel.
- D-vitamiini ja kaltsiumi piisava saamise kontrollimine.
- Vere lipiidide sisalduse aeg-ajalt määramine, eriti olemasoleva südame-veresoonkonna riski korral.
- Hormooninäitajad, kui menopausi staatus ei ole kindel.
- Liigesevaevuste kohta küsimine, et neid saaks varakult ravida.
Anastrosool meestel
Ka mehed vajavad östrogeeni. Suur osa nende östradioolist tekib aromataasi toimel testosteroonist. Harvad kaasasündinud aromataasi puudulikkusega meeste juhud näitasid, mis juhtub selle hormooni puudumisel: kasvuplaadid ei sulgu ja luud jäävad poorseks. Ajakirjas New England Journal of Medicine 2013. aastal avaldatud uuring näitas lisaks, et meestel sõltuvad osa rasvkoe jaotumisest ja seksuaalsest ihast östradioolist, mitte ainult testosteroonist.
Kui anastrosool langetab mehel östradioolitaset, reageerib aju sarnaselt nooremate naiste ajuga. Hüpofüüs eritab rohkem LH-d, mille peale suurendavad munandid testosterooni tootmist. Teadlased uurisid seda toimet vanematel madala testosteroonitasemega meestel. Testosteroonitase küll tõusis. Ajakirjas Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism 2009. aastal avaldatud uuring leidis aga, et aasta möödudes vähenes lülisamba luutihedus. Anastrosool ei ole meestele heaks kiidetud, ka mitte meeste rinnavähi korral; ravijuhised näevad selle kasutamist ette kõige rohkem koos hormoonide pärssimisega.
Rindade suurenemine meestel
Sageli arvatakse, et aromataasi inhibiitor peaks aitama meeste rinnanäärmete suurenemise korral. Puberteediea günekomastiaga poistel tehtud kontrollitud uuringus (J Clin Endocrinol Metab 2004) ei leitud siiski platseeboga võrreldes erinevust. Juba tekkinud tihke näärmekoe taandumist on ravimitega niigi raske saavutada. Günekomastia põhjus tuleb alati lasta arstil välja selgitada, sest selle taga võivad olla ka maksa-, munandi- või kilpnäärmehaigused.
Kasutamine ilma arsti järelevalveta
Jõuspordis kasutatakse anastrosooli teiste hormoonpreparaatide östrogeeniga seotud kõrvaltoimete leevendamiseks. Meditsiinis ei ole see heakskiidetud kasutusotstarve. Peamine probleem on see, et liiga madalale viidud östradioolitase põhjustab ise vaevusi. Nende hulka kuuluvad liigesevalu, energiapuudus, libiido langus, ebasoodsad muutused vere lipiidides koos HDL-i vähenemisega ning pikema aja jooksul luumassi kadu. Lisaks on oht, et mõõtmistulemus võib olla eksitav. Levinud immuunanalüüsid ei ole meeste väga madalate östradioolitasemete mõõtmisel täpsed. Usaldusväärsemaid tulemusi annab massispektromeetria (LC-MS/MS), mida kõik laborid ei paku.
Viis eksiarvamust anastrosooli kohta
| Väide | Mis tegelikult paika peab |
|---|---|
| „Anastrosool on tamoksifeeni-sarnane antiöstrogeen.“ | See ei blokeeri retseptorit, vaid hormooni teket. Toimemehhanism on teistsugune. |
| „Mida vähem östrogeeni, seda parem.“ | Östrogeen on vajalik nii naiste kui ka meeste luudele, liigestele, veresoontele ja ajule. Selle puudusel on omad tagajärjed. |
| „See toimib kõigil rinnavähiga naistel.“ | Ainult hormoonretseptor-positiivsete kasvajate korral ning üksnes siis, kui munasarjad ei ole enam aktiivsed või nende talitlus on pärsitud. |
| „Liigesevalu on ettekujutus.“ | See on hästi dokumenteeritud ja mõjutab suurt osa patsientidest. Selle leevendamiseks on võimalusi. |
| „Dopinguproovis ei jää aromataasi inhibiitor vahele.“ | Akrediteeritud laborid otsivad uriiniproovidest rutiinselt anastrosooli ja selle ainevahetusprodukte. |
Õiguslik olukord Saksamaal
Saksamaal tohib anastrosooli apteekides väljastada ainult arsti retsepti alusel. Kes toodab, impordib või laseb ravimi ringlusse ilma ametliku loata, rikub ravimiseadust (AMG). Lisaks on anastrosool kantud dopinguvastase seaduse (AntiDopG) ainete nimekirja aromataasi inhibiitorite rühma. Seega on dopinguga seotud eesmärgil kauplemine ja ravimi väljastamine karistatav, samuti valdamine ja omandamine alates teatud kogusest.
Sportlastele kehtivad lisaks WADA reeglid. Aromataasi inhibiitorid on loetletud jaotises S4.1 ning keelatud nii võistluste ajal kui ka väljaspool neid. Rinnavähi tõttu ravi saavatel sportlastel on võimalik taotleda terapeutilise kasutamise erandit, kuid taotlus tuleb esitada ette.
Korduma kippuvad küsimused
Kui kiiresti östrogeenitase anastrosooli kasutamisel langeb?
Menopausijärgses eas naistel langeb östradioolitase märgatavalt juba mõne päevaga. Toimeaine saavutab täieliku toime, kui umbes nädala pärast on kujunenud stabiilne kontsentratsioon.
Kas anastrosool põhjustab väsimust või muudab meeleolu?
Sageli nimetatakse väsimust ja nõrkust. Esineda võivad ka uneprobleemid ja alanenud meeleolu. Selliste muutuste märkamisel tuleks neist järgmisel kontrollvisiidil rääkida.
Kas anastrosool võib põhjustada kaalutõusu?
Uuringutes ei olnud kaalutõus tamoksifeeniga võrreldes märkimisväärne probleem. Liigesevalu tõttu vähenenud liikumine võib aga sellele kaudselt kaasa aidata.
Mis aitab liigesevaevuste korral?
Regulaarne liikumine, füsioteraapia ja lihtsad valuvaigistid toovad sageli leevendust. Mõnikord aitab üleminek teisele aromataasi inhibiitorile. Seda tuleks alati arutada ravimeeskonnaga.
Kas anastrosool on sama mis letrosool?
Mõlemad on mittesteroidsed aromataasi inhibiitorid, mille toime on väga sarnane. Need erinevad üksikasjade poolest, näiteks poolväärtusaja ja inhibeerimise tugevuse osas. Otsestes võrdlusuuringutes ei osutunud kumbki selgelt paremaks.
Kokkuvõte
Anastrosool 1 mg sisaldab toimeainet, mis peatab östrogeeni tekke selle lähtekohas. Menopausijärgses eas hormoonretseptor-positiivse rinnavähiga naistel vähendab see uuringute ATAC ja teiste uuringute põhjal haiguse taastekke riski tõhusamalt kui tamoksifeen. Selle hinnaks on sagedased liigesevaevused ja kiirenenud luukadu, mistõttu on vajalik regulaarne kontroll ning sageli ka luid kaitsev lisaravi. Enne menopausi ei toimi aine üksinda usaldusväärselt.
Meestel ei ole anastrosool heaks kiidetud. Uuringud näitavad, et östrogeenitaseme langetamine kahjustab ka meeste luustikku. Ravi võimalikkust ja sobivust tasub arutada günekoloogilise onkoloogia vastuvõtu või rinnakeskuse spetsialistiga.