Anastrozol 1 mg face parte dintr-o grupă de substanțe active care nu acționează asupra receptorului hormonal, ci cu un pas înainte. Anastrozolul împiedică formarea estrogenului. Astfel, se deosebește fundamental de SERM-uri precum tamoxifenul, care ocupă receptorul, în timp ce hormonul continuă să fie produs. În tratamentul cancerului de sân la femeile aflate după menopauză, acest principiu a schimbat considerabil abordarea terapeutică începând cu sfârșitul anilor 1990.
În continuare, vom începe prin a explica din ce surse își ia organismul estrogenul și ce schimbă un inhibitor de aromatază. Veți afla cum a fost dezvoltat anastrozolul, cum se comportă în organism și ce au arătat studiile ample. O secțiune separată este dedicată reacțiilor adverse care afectează articulațiile și oasele. Apoi vom aborda utilizarea la bărbați, cadrul legal din Germania și neînțelegerile frecvente.
Pe scurt
- Mecanism de acțiune: Anastrozolul inhibă enzima aromatază. Astfel, din androgeni se formează foarte puțin estrogen.
- Utilizare: cancer de sân cu receptori hormonali pozitivi la femeile ale căror ovare nu mai funcționează.
- Eficacitate: În tratamentul adjuvant după operație, anastrozolul a redus riscul de recidivă mai mult decât tamoxifenul.
- Dezavantaje: Durerile articulare sunt frecvente, iar densitatea osoasă scade mai repede.
- Limitare: Înainte de menopauză, anastrozolul administrat singur nu este suficient, deoarece ovarele compensează.
- Aspecte legale: În Germania se eliberează pe bază de rețetă, este inclus în legea antidoping și este interzis în permanență în sport.
De unde provine estrogenul după menopauză
La femeile mai tinere, cea mai mare parte a estradiolului provine din ovare. Odată cu menopauza, ovarele încetează în mare măsură această producție. Totuși, estrogenul nu dispare complet din organism. Glandele suprarenale continuă să furnizeze androstendionă și cantități mai mici de testosteron. Acesti precursori sunt transformați în estrogeni în alte țesuturi, în special în țesutul adipos, dar și în mușchi, piele, oase și chiar în țesutul mamar.
Cantitățile din sânge sunt mici. Cu toate acestea, în țesutul tumoral pot fi suficiente pentru a stimula creșterea celulelor canceroase hormonodependente. În plus, unele tumori mamare produc ele însele aromatază, asigurându-și astfel, într-un fel, propria sursă de estrogen. După menopauză, femeile cu mult țesut adipos au de obicei niveluri de estrogen mai ridicate decât femeile slabe. Acesta este unul dintre motivele pentru care excesul de greutate este considerat un factor de risc pentru cancerul de sân după menopauză.
Enzima aromatază
Aromataza este o proteină din familia enzimelor citocromului P450, denumită CYP19A1. Transformă androstendiona în estronă și testosteronul în estradiol. Își datorează numele procesului chimic: un inel din structura steroidului este transformat într-un așa-numit inel aromatic. Fără această etapă, organismul uman nu ar putea produce cantități semnificative de estrogen. Prin blocarea enzimei, robinetul producției de estrogen este închis chiar în ultima etapă.
Trei generații până la anastrozol
Ideea de a trata cancerul de sân prin privarea de estrogen este veche. În trecut, ovarele sau chiar glandele suprarenale erau îndepărtate chirurgical. În anii 1970 a apărut aminoglutetimida, folosită inițial împotriva convulsiilor. Aceasta inhiba aromataza, dar bloca în același timp producția de cortizol și aldosteron. De aceea, pacientele trebuiau să ia suplimentar hidrocortizon, iar multe sufereau de oboseală și erupții cutanate.
Farmacoloaga Angela Brodie și echipa sa au dezvoltat inhibitorul steroidian formestan, cu acțiune mai țintită, dar care trebuia injectat. La începutul anilor 1990, cercetătorii britanici au reușit apoi să dezvolte anastrozolul, o substanță activă disponibilă sub formă de comprimate și care lăsa glandele suprarenale practic neafectate. În 1995, a fost autorizat în Marea Britanie și în SUA sub denumirea comercială Arimidex, iar la scurt timp și în Germania. Inițial, autorizația se aplica doar cancerului de sân avansat. Tratamentul ulterior după operație a fost adăugat la începutul anilor 2000.
| Generație | Exemple | Caracteristici tipice |
|---|---|---|
| Prima | Aminoglutetimidă | puțin specifică, inhibă și hormonii suprarenali, multe efecte secundare |
| A doua | Formestan, Fadrozol | mai țintite, dar necesită injecții sau au efect incomplet |
| A treia | Anastrozol, Letrozol, Exemestan | inhibare foarte puternică, administrare sub formă de comprimate, funcția suprarenală rămâne intactă |
Cum încetinește anastrozolul enzima
În centrul aromatazei se află o grupare hem care conține fier, unde are loc conversia propriu-zisă. Anastrozolul are un inel triazolic, adică un ciclu cu cinci atomi, dintre care trei sunt atomi de azot. Unul dintre acești atomi de azot se leagă de fier și ocupă astfel locul activ al enzimei. Substanțele precursoare naturale nu mai pot ajunge acolo. Deoarece legătura nu este permanentă, se vorbește despre o inhibare competitivă și reversibilă.
Exemestanul, al treilea membru al generației actuale, acționează cu totul diferit. Structura sa seamănă cu cea a androstendionului și inactivează definitiv enzima, motiv pentru care este numit și „inhibitor suicidar”. În schimb, anastrozolul trebuie să fie prezent permanent în sânge pentru a acționa. Măsurătorile aromatizării totale din organism au arătat că, sub tratament cu anastrozol, aceasta este inhibată cu peste 96 la sută. Valorile estradiolului din sângele femeilor aflate în postmenopauză scad la o fracțiune din valoarea inițială, adesea până la limita de detecție a testelor de laborator uzuale.
Parcursul prin organism
După înghițire, anastrozolul este absorbit rapid și aproape complet. Concentrațiile maxime în sânge sunt atinse după aproximativ două ore, dacă este administrat pe stomacul gol. Doar aproximativ 40 la sută din substanța activă se leagă de proteinele din sânge, restul circulând liber. Timpul lung de înjumătățire face ca nivelurile să se stabilizeze după aproximativ o săptămână.
| Parametru | Valoare | Semnificație |
|---|---|---|
| Absorbție din intestin | aproape completă | Alimentele o întârzie ușor, dar modifică foarte puțin cantitatea |
| Legarea de proteinele din sânge | aproximativ 40 % | tendință redusă de a produce efecte de deplasare în cazul asocierii cu alte medicamente |
| Timp de înjumătățire | 40–50 de ore | concentrațiile variază foarte puțin pe parcursul zilei |
| Metabolizare | Ficat: N-dezalchilare, hidroxilare, glucuronidare | Principalul produs de degradare din sânge este un triazol inactiv |
| Eliminat nemodificat în urină | sub 10 % | se recomandă prudență în cazul insuficienței renale severe |
De ce anastrozolul nu este suficient înainte de menopauză
La femeile cu ovare încă active, scăderea nivelului de estrogen declanșează o reacție compensatorie. Ca răspuns, hipofiza eliberează mai mult LH și FSH. Acești hormoni stimulează ovarele, care produc apoi și mai multe substanțe precursoare și mai multă aromatază. Un singur inhibitor nu poate contracara această stimulare. În plus, stimularea ovarelor ar putea declanșa ovulația, deși o sarcină trebuie exclusă în timpul tratamentului cu această substanță activă.
De aceea, specialiștii asociază un inhibitor al aromatazei la pacientele mai tinere doar cu un tratament care inactivează ovarele. Acest lucru se realizează cu analogi GnRH sau, în cazuri rare, prin intervenție chirurgicală. Dacă nu este clar dacă menopauza s-a instalat deja, de exemplu după chimioterapie, înainte de începerea tratamentului se determină valorile hormonale din sânge.
Indicații terapeutice în Germania
Informațiile germane despre medicament menționează trei utilizări pentru anastrozol. Toate presupun ca pacienta să fie în postmenopauză și tumora să aibă receptori hormonali.
- Tratamentul cancerului de sân avansat, cu receptori hormonali pozitivi.
- Tratament adjuvant după operația pentru cancerul de sân invaziv în stadiu incipient, cu receptori hormonali pozitivi.
- Tratament adjuvant la femeile care au primit deja tamoxifen timp de doi până la trei ani și apoi schimbă tratamentul.
În 2023, Regatul Unit a inclus în autorizația de punere pe piață și prevenția la femeile aflate după menopauză, cu risc crescut de cancer mamar. În Germania, acest lucru nu este valabil. Administrarea preventivă ar fi aici o utilizare așa-numită off-label, asupra căreia poate decide doar un specialist, în urma unei consultații.
Ce arată studiile de amploare
Puține medicamente pentru cancerul mamar au fost studiate la fel de temeinic ca Anastrozolul. Cel mai important studiu se numește ATAC și a inclus peste 9.000 de femei. Acesta a comparat Anastrozolul, Tamoxifenul și asocierea celor două. Asocierea nu a adus niciun avantaj față de Tamoxifenul administrat singur, în timp ce Anastrozolul administrat singur a avut rezultate mai bune.
| Studiu | Întrebarea cercetată | Rezultatul principal |
|---|---|---|
| ATAC (Lancet 2002, date la 10 ani Lancet Oncol 2010) | Anastrozol comparativ cu Tamoxifen în tratamentul adjuvant | mai puține recidive, mai puține tumori la sânul contralateral; avantajul s-a menținut după încheierea tratamentului |
| ABCSG-8 și ARNO 95 (Lancet 2005) | Trecerea de la Tamoxifen la Anastrozol după doi ani | cu aproximativ 40 % mai puține evenimente comparativ cu continuarea tratamentului cu Tamoxifen |
| Metaanaliza EBCTCG (Lancet 2015) | Inhibitori de aromatază comparativ cu Tamoxifen, peste 31.000 de femei | recidive mai rare, mortalitatea prin cancer mamar cu aproximativ 15 % mai mică în decurs de zece ani |
| IBIS-II (Lancet 2014, date pe termen lung Lancet 2020) | Prevenție la aproximativ 3.900 de femei cu risc crescut | Cancerul mamar a apărut de aproximativ două ori mai rar decât în grupul placebo |
| MA.27 (J Clin Oncol 2013) | Exemestan comparativ cu Anastrozol | nicio diferență semnificativă în ceea ce privește eficacitatea |
| FACE (J Clin Oncol 2017) | Letrozol comparativ cu Anastrozol | nicio diferență semnificativă în ceea ce privește supraviețuirea fără boală |
Cum să interpretezi corect cifrele relative
Formulări precum „de două ori mai rar” par impresionante. Totuși, acestea se referă la riscul relativ. În IBIS-II, chiar și în absența substanței active, doar câteva procente dintre participante s-au îmbolnăvit în decurs de câțiva ani. Prin urmare, beneficiul absolut pentru fiecare femeie este mai mic decât ar putea sugera titlul. Până în prezent, studiul nu a demonstrat un avantaj de supraviețuire în urma prevenției. În schimb, beneficiul tratamentului adjuvant după cancer este considerabil mai mare, deoarece riscul inițial este mult mai ridicat.
Comparație între Anastrozol, Letrozol și Exemestan
Toate cele trei substanțe active sunt considerate opțiuni echivalente în ghiduri. Letrozolul inhibă aromataza ceva mai puternic în laborator, însă în practică acest lucru nu s-a tradus într-un avantaj clar. Alegerea depinde adesea de tolerabilitate. Uneori, persoanele care tolerează greu un medicament se simt mai bine cu altul.
| Caracteristică | Anastrozol | Letrozol | Exemestan |
|---|---|---|---|
| Grupă chimică | nesteroidian (triazol) | nesteroidian (triazol) | steroidian |
| Tipul inhibării | reversibil | reversibil | permanent |
| Timp de înjumătățire | aproximativ 2 zile | aproximativ 2–4 zile | aproximativ 1 zi |
| Efect androgenic propriu ușor | nu | nu | posibil, printr-un produs de degradare |
Reacții adverse: în special la nivelul articulațiilor și oaselor
Anastrozolul le scutește pe paciente de unele probleme asociate cu tamoxifenul. În studiul ATAC, cancerul uterin, cheagurile de sânge și sângerările vaginale au apărut mai rar. În schimb, apar alte simptome, aproape toate explicabile prin deficitul de estrogen.
Dureri articulare și musculare
Multe femei se plâng de degete înțepenite dimineața, dureri de genunchi sau de șold și dureri musculare persistente. Specialiștii numesc acest fenomen sindrom musculoscheletic asociat inhibitorilor de aromatază. În studiul ATAC, puțin peste o treime dintre femeile tratate cu anastrozol s-au plâns de dureri articulare; în cazul tamoxifenului, proporția a fost ceva mai mică. De asemenea, sindromul de tunel carpian și degetele în resort apar mai des. Aceste simptome sunt un motiv important pentru care unele paciente întrerup tratamentul înainte de termen. Studiile au arătat că programele de exerciții fizice pot ameliora simptomele.
Densitatea osoasă și fracturile
Estrogenul protejează oasele împotriva pierderii excesive de masă osoasă. Când nivelul acestuia este redus aproape în totalitate, oasele pierd masă mai repede decât în cazul menopauzei naturale. În studiul ATAC, fracturile osoase au fost mai frecvente în cazul tratamentului cu anastrozol decât cu tamoxifen, care are mai degrabă un efect protector asupra oaselor. După încheierea tratamentului, ratele fracturilor au devenit din nou similare. Bifosfonații sau denosumabul pot contracara pierderea osoasă; studiul ABCSG-18 a arătat că denosumabul reduce fracturile la femeile tratate cu inhibitori de aromatază.
Lipidele din sânge, inima și alte efecte
La unele paciente, anastrozolul crește valorile colesterolului. Nu s-a stabilit clar dacă acest lucru duce la mai multe evenimente cardiovasculare. Printre alte efecte se numără bufeurile, uscăciunea mucoaselor, durerile de cap, oboseala și greața. Uneori, părul se rărește. Rareori, cresc valorile enzimelor hepatice sau nivelul de calciu din sânge; foarte rar apar reacții cutanate severe.
| Frecvența conform prospectului | Exemple |
|---|---|
| Foarte frecvente (mai mult de 1 din 10) | Bufeuri, dureri de cap, dureri și rigiditate articulară, slăbiciune, greață, erupții cutanate |
| Frecvente (până la 1 din 10) | Rărirea părului, diaree, vărsături, somnolență, sindrom de tunel carpian, dureri osoase, valori crescute ale lipidelor din sânge, uscăciune vaginală |
| Mai puțin frecvente (până la 1 din 100) | Deget în resort, nivel crescut de calciu în sânge, inflamație hepatică |
| Rare până la foarte rare | Eritem polimorf, sindrom Stevens-Johnson, reacții alergice severe |
Interacțiuni
În comparație cu unele alte medicamente împotriva cancerului, anastrozolul are puține interacțiuni relevante. Totuși, câteva aspecte sunt importante.
- Preparatele care conțin estrogen: Terapia de substituție hormonală, unele creme vaginale sau preparate din plante cu efect estrogenic pot reduce beneficiul tratamentului.
- Tamoxifen: Administrat concomitent, a redus nivelul de anastrozol în studiul ATAC și nu a adus niciun beneficiu suplimentar.
- Enzime hepatice: În dozele uzuale, anastrozolul influențează foarte puțin metabolizarea altor medicamente; studiile nu au arătat modificări semnificative în cazul anticoagulantelor precum warfarina.
Contraindicații
Conform prospectului, anastrozolul este contraindicat în următoarele situații:
- sarcină și alăptare.
- Femei aflate înainte de menopauză, fără suprimarea concomitentă a funcției ovariene.
- Funcție renală sever afectată.
- Afecțiune hepatică moderată până la severă.
- Hipersensibilitate cunoscută la substanța activă sau la un component al preparatului.
Anastrozolul nu este autorizat pentru copii și adolescenți. Studiile efectuate la băieți cu statură mică sau tulburări de pubertate nu au demonstrat un beneficiu suficient.
Monitorizare în timpul tratamentului
- Măsurarea densității osoase (DXA) înainte de începerea tratamentului și la intervale regulate pe durata acestuia.
- Verificarea aportului de vitamina D și calciu.
- Determinarea periodică a lipidelor din sânge, în special în cazul unui risc cardiovascular existent.
- Valorile hormonale, dacă statutul menopauzal nu este sigur.
- Întrebări despre durerile articulare, pentru a le trata din timp.
Anastrozolul la bărbați
Și bărbații au nevoie de estrogen. O mare parte din estradiolul lor este produsă din testosteron prin acțiunea aromatazei. Cazurile rare de bărbați cu deficit congenital de aromatază au arătat ce se întâmplă în lipsa acestui hormon: cartilajele de creștere nu se închid, iar oasele rămân poroase. De asemenea, un studiu publicat în New England Journal of Medicine în 2013 a arătat că, la bărbați, o parte din distribuția grăsimii corporale și din libidou depinde de estradiol, nu doar de testosteron.
Dacă anastrozolul reduce nivelul de estradiol la un bărbat, creierul reacționează într-un mod asemănător celui observat la femeile mai tinere. Hipofiza eliberează mai mult LH, iar testiculele își intensifică producția de testosteron. Cercetătorii au studiat acest efect la bărbați în vârstă cu nivel scăzut de testosteron. Valorile testosteronului au crescut, într-adevăr. Totuși, un studiu publicat în Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism în 2009 a constatat că, după un an, densitatea osoasă la nivelul coloanei vertebrale a scăzut. Anastrozolul nu este autorizat pentru bărbați, nici măcar în cazul cancerului mamar masculin, pentru care ghidurile recomandă cel mult utilizarea sa în asociere cu suprimarea hormonală.
Mărirea sânilor la bărbați
Se presupune adesea că un inhibitor de aromatază ar trebui să ajute la reducerea măririi glandei mamare masculine. Totuși, un studiu controlat efectuat la băieți cu ginecomastie pubertară (J Clin Endocrinol Metab 2004) nu a constatat nicio diferență față de placebo. În cazul țesutului glandular deja prezent și întărit, regresia medicamentoasă este oricum dificilă. Cauza ginecomastiei trebuie întotdeauna investigată de un medic, deoarece aceasta poate fi provocată și de afecțiuni ale ficatului, testiculelor sau tiroidei.
Utilizarea fără supraveghere medicală
În lumea culturismului, Anastrozolul este folosit pentru a atenua efectele secundare asociate estrogenului ale altor preparate hormonale. Din punct de vedere medical, aceasta nu este o utilizare aprobată. Problema principală: o scădere prea accentuată a estradiolului provoacă la rândul ei simptome. Printre acestea se numără durerile articulare, lipsa de energie, scăderea libidoului, valori nefavorabile ale lipidelor din sânge, cu scăderea HDL, și, pe termen lung, pierderea masei osoase. În plus, există o capcană de măsurare. Testele imunologice uzuale nu sunt precise la valori foarte scăzute ale estradiolului la bărbați. Rezultate mai fiabile oferă spectrometria de masă (LC-MS/MS), pe care nu o oferă toate laboratoarele.
Cinci concepții greșite despre Anastrozol
| Afirmație | Ce este valabil de fapt |
|---|---|
| „Anastrozolul este un antiestrogen precum Tamoxifenul.” | Nu blochează un receptor, ci formarea hormonului. Mecanismul de acțiune este diferit. |
| „Cu cât mai puțin estrogen, cu atât mai bine.” | Estrogenul este necesar pentru oase, articulații, vasele de sânge și creier, atât la femei, cât și la bărbați. Deficitul are propriile consecințe. |
| „Are efect la orice femeie cu cancer de sân.” | Doar în cazul tumorilor cu receptori hormonali pozitivi și numai dacă ovarele nu mai sunt active sau au fost inhibate. |
| „Durerile articulare sunt doar în imaginația pacientelor.” | Sunt bine documentate și afectează o mare parte dintre paciente. Există metode de ameliorare. |
| „Un inhibitor de aromatază nu este detectat la testul antidoping.” | Laboratoarele acreditate caută în mod curent Anastrozol și metaboliții săi în probele de urină. |
Situația juridică în Germania
În Germania, Anastrozolul poate fi eliberat în farmacii numai pe bază de prescripție medicală. Cine produce, importă sau pune în circulație acest medicament fără autorizația oficială încalcă Legea privind medicamentele (AMG). În plus, Anastrozolul figurează în lista substanțelor din Legea antidoping (AntiDopG), în grupa inhibitorilor de aromatază. Prin urmare, comercializarea și eliberarea în scopuri de dopaj sunt infracțiuni, la fel ca deținerea și achiziționarea peste anumite cantități.
Sportivii și sportivele trebuie să respecte și regulile WADA. Inhibitorii de aromatază sunt incluși în secțiunea S4.1 și sunt interziși atât în competiții, cât și în afara acestora. Pentru sportivele tratate pentru cancer de sân se poate obține o scutire pentru uz terapeutic, care trebuie solicitată în prealabil.
Întrebări frecvente
Cât de repede scade estrogenul sub tratament cu Anastrozol?
La femeile aflate după menopauză, estradiolul scade semnificativ în câteva zile. Substanța activă își atinge efectul deplin odată ce nivelul se stabilizează, după aproximativ o săptămână.
Anastrozolul provoacă oboseală sau schimbări de dispoziție?
Oboseala și slăbiciunea sunt menționate frecvent. Pot apărea și probleme de somn și o stare de spirit deprimată. Persoanele care observă astfel de schimbări ar trebui să le discute la următorul control.
Te poți îngrășa din cauza Anastrozolului?
În studiile clinice, creșterea în greutate nu a fost o problemă semnificativă în comparație cu Tamoxifenul. Totuși, mișcarea mai redusă din cauza durerilor articulare poate contribui indirect la creșterea în greutate.
Ce ajută împotriva durerilor articulare?
Mișcarea regulată, fizioterapia și analgezicele uzuale aduc adesea ameliorare. Uneori ajută trecerea la un alt inhibitor de aromatază. Acest lucru trebuie discutat întotdeauna cu echipa de tratament.
Anastrozolul este același lucru cu Letrozolul?
Ambele sunt inhibitori nesteroidieni ai aromatazei, cu efecte foarte asemănătoare. Se deosebesc prin detalii precum timpul de înjumătățire și intensitatea inhibării. În studiile comparative directe, niciunul nu s-a dovedit clar superior.
Concluzie
Anastrozol 1 mg conține o substanță activă care întrerupe formarea estrogenului chiar de la sursă. La femeile aflate după menopauză, cu cancer de sân cu receptori hormonali pozitivi, reduce riscul de recidivă mai mult decât Tamoxifenul, după cum arată studiul ATAC și alte studii. Dezavantajul îl reprezintă durerile articulare frecvente și accelerarea pierderii osoase, care necesită monitorizare și adesea un tratament concomitent de protecție a oaselor. Înainte de menopauză, substanța nu este eficientă în mod fiabil dacă este administrată singură.
Anastrozolul nu este aprobat pentru utilizare la bărbați. Studiile arată că privarea de estrogen dăunează și scheletului masculin. Persoanele vizate ar trebui să discute cu un cabinet de ginecologie oncologică sau cu un centru pentru cancerul de sân dacă și în ce mod ar putea fi luat în considerare un tratament.