Anastrozol 1 mg patří do skupiny léčivých látek, které nepůsobí na hormonální receptor, ale o krok dříve. Anastrozol brání samotné tvorbě estrogenu. Tím se zásadně liší od SERM, jako je tamoxifen, které obsazují receptor, zatímco hormon se dál tvoří. Tento princip od konce 90. let 20. století výrazně změnil léčbu karcinomu prsu u žen po menopauze.
Nejprve se zaměříme na to, z jakých zdrojů tělo získává estrogen a co inhibitor aromatázy mění. Dozvíte se, jak byl anastrozol vyvinut, jak se chová v těle a co ukázaly rozsáhlé studie. Samostatná část se věnuje nežádoucím účinkům na klouby a kosti. Poté se zaměříme na muže, právní situaci v Německu a časté omyly.
Stručné shrnutí
- Mechanismus účinku: Anastrozol inhibuje enzym aromatázu. Tím téměř zastavuje tvorbu estrogenu z androgenů.
- Použití: hormonálně receptor pozitivní karcinom prsu u žen, jejichž vaječníky již nepracují.
- Přednost: V adjuvantní léčbě po operaci snižoval anastrozol riziko recidivy účinněji než tamoxifen.
- Nevýhody: Bolesti kloubů jsou časté a kostní denzita rychleji klesá.
- Omezení: Před menopauzou samotný anastrozol nestačí, protože vaječníky začnou jeho účinek kompenzovat.
- Právní status: V Německu je dostupný pouze na lékařský předpis, je uveden v zákoně Anti-Doping-Gesetz a ve sportu je zakázán po celý rok.
Odkud pochází estrogen po menopauze
U mladších žen pochází většina estradiolu z vaječníků. S menopauzou vaječníky tuto produkci z velké části zastaví. Estrogen však z těla úplně nezmizí. Nadledviny dál produkují androstendion a menší množství testosteronu. Tyto prekurzory se v dalších tkáních přeměňují na estrogeny, především v tukové tkáni, ale také ve svalech, kůži, kostech a samotné prsní tkáni.
Množství v krvi je nízké. V nádorové tkáni však může být dostatečné k tomu, aby podněcovalo růst hormonálně citlivých nádorových buněk. Některé nádory prsu navíc samy vytvářejí aromatázu a do jisté míry se tak zásobují vlastním estrogenem. Ženy s vyšším podílem tělesného tuku mívají po menopauze vyšší hladiny estrogenu než štíhlé ženy. I proto se nadváha považuje za rizikový faktor karcinomu prsu po menopauze.
Enzym aromatáza
Aromatáza je bílkovina z rodiny enzymů cytochromu P450 a označuje se jako CYP19A1. Přeměňuje androstendion na estron a testosteron na estradiol. Svůj název získala podle chemického procesu: jeden kruh ve steroidní struktuře se přemění na takzvaný aromatický kruh. Bez tohoto kroku by v lidském těle nevznikalo významné množství estrogenu. Kdo zablokuje tento enzym, uzavře přívod k poslednímu kroku tvorby estrogenu.
Tři generace inhibitorů až k anastrozolu
Léčba rakoviny prsu pomocí odnětí estrogenu je stará myšlenka. Dříve se za tímto účelem chirurgicky odstraňovaly vaječníky, nebo dokonce nadledviny. V 70. letech 20. století se objevil aminoglutethimid, původně lék proti epileptickým záchvatům. Inhiboval aromatázu, ale zároveň zastavil tvorbu kortizolu a aldosteronu. Pacientky proto musely navíc užívat hydrokortison a mnohé trpěly únavou a kožními vyrážkami.
Farmakoložka Angela Brodie vyvinula se svým týmem steroidní inhibitor Formestan, který působil cíleněji, ale musel se podávat injekčně. Na začátku 90. let se britským vědcům podařilo vyvinout anastrozol, lék dostupný ve formě tablet, který prakticky neovlivňoval nadledviny. V roce 1995 byl schválen ve Velké Británii a USA pod obchodním názvem Arimidex a krátce nato také v Německu. Zpočátku se schválení vztahovalo pouze na pokročilý karcinom prsu. Následná léčba po operaci byla doplněna na začátku 21. století.
| Generace | Příklady | Typické vlastnosti |
|---|---|---|
| První | Aminoglutethimid | málo specifický, inhibuje také hormony nadledvin, mnoho nežádoucích účinků |
| Druhá | Formestan, Fadrozol | cílenější, ale je nutná injekce nebo je účinek neúplný |
| Třetí | Anastrozol, Letrozol, Exemestan | velmi silná inhibice, lze užívat ve formě tablet, funkce nadledvin zůstává zachována |
Jak anastrozol zpomaluje enzym
V centru aromatázy se nachází hem obsahující železo, na němž probíhá vlastní přeměna. Anastrozol obsahuje triazolový kruh, tedy pětičlenný kruh se třemi atomy dusíku. Jeden z těchto atomů dusíku se naváže na železo, a obsadí tak aktivní místo enzymu. Přirozené prekurzory se k němu už nedostanou. Protože vazba není trvalá, hovoříme o kompetitivní, reverzibilní inhibici.
Exemestan, třetí člen současné generace, působí zcela jinak. Svou strukturou se podobá androstendionu a enzym definitivně vyřadí z činnosti, proto se mu také říká „sebevražedný inhibitor“. Anastrozol naopak musí být v krvi přítomen trvale, aby působil. Měření celkové aromatizace v těle ukázala, že anastrozol ji inhibuje o více než 96 procent. Hladina estradiolu v krvi postmenopauzálních žen klesá na zlomek původní hodnoty, často až k mezi detekce běžných laboratorních testů.
Cesta tělem
Po spolknutí se anastrozol rychle a téměř úplně vstřebá. Nejvyšší koncentrace v krvi dosahuje při užití nalačno přibližně po dvou hodinách. Pouze asi 40 procent léčivé látky se v krvi váže na bílkoviny, zbytek volně cirkuluje. Dlouhý poločas způsobuje, že se hladiny zhruba po týdnu ustálí na rovnoměrné úrovni.
| Parametr | Hodnota | Význam |
|---|---|---|
| Vstřebávání ze střeva | téměř úplné | Jídlo vstřebávání mírně zpomaluje, množství však téměř nemění |
| Vazba na krevní bílkoviny | přibližně 40 % | malá tendence k vytěsňování jiných léčiv |
| Poločas rozpadu | 40–50 hodin | Hladiny během dne kolísají jen málo |
| Metabolismus | Játra: N-dealkylace, hydroxylace, glukuronidace | Hlavním produktem rozkladu v krvi je neúčinný triazol |
| Vyloučeno v nezměněné podobě močí | méně než 10 % | při závažně snížené funkci ledvin je nutná opatrnost |
Proč anastrozol před menopauzou nestačí
U žen s dosud aktivními vaječníky vede pokles hladiny estrogenu ke zpětné reakci. Hypofýza odpovídá zvýšeným uvolňováním LH a FSH. Tyto hormony stimulují vaječníky, které pak vytvářejí ještě více prekurzorů a aromatázy. Jeden samotný inhibitor proti této stimulaci nestačí. Stimulace vaječníků by navíc mohla vyvolat ovulaci, přestože těhotenství musí být při užívání tohoto léčiva vyloučeno.
Odborníci proto mladším pacientkám kombinují inhibitor aromatázy pouze s léčbou, která utlumí činnost vaječníků. Toho se dosahuje pomocí analog GnRH nebo ve vzácných případech operací. Není-li jasné, zda už žena prošla menopauzou, například po chemoterapii, před zahájením léčby se stanoví hladiny hormonů v krvi.
Oblasti použití v Německu
Německé souhrny údajů o přípravku uvádějí tři oblasti použití anastrozolu. Ve všech případech musí být pacientka postmenopauzální a nádor musí mít hormonální receptory.
- Léčba pokročilého karcinomu prsu s pozitivními hormonálními receptory.
- Podpůrná (adjuvantní) léčba po operaci časného invazivního karcinomu prsu s pozitivními hormonálními receptory.
- Adjuvantní léčba u žen, které již dva až tři roky užívaly tamoxifen a poté přešly na jinou léčbu.
Velká Británie v roce 2023 rozšířila schválené použití také o prevenci u žen se zvýšeným rizikem rakoviny prsu po menopauze. V Německu tomu tak není. Preventivní podávání by zde bylo takzvaným použitím off-label, o kterém může rozhodnout pouze specializovaná poradna.
Co ukazují rozsáhlé studie
Jen málokterý lék proti rakovině prsu byl tak důkladně zkoumán jako Anastrozol. Nejdůležitější studie se jmenuje ATAC a zahrnovala více než 9.000 žen. Porovnávala Anastrozol, Tamoxifen a kombinaci obou přípravků. Kombinace nepřinesla oproti samotnému Tamoxifenu žádnou výhodu, zatímco samotný Anastrozol dosáhl lepších výsledků.
| Studie | Výzkumná otázka | Hlavní výsledek |
|---|---|---|
| ATAC (Lancet 2002, 10leté údaje Lancet Oncol 2010) | Anastrozol oproti Tamoxifenu v následné léčbě | méně recidiv, méně nádorů v druhém prsu; výhoda přetrvávala i po ukončení léčby |
| ABCSG-8 a ARNO 95 (Lancet 2005) | Přechod z Tamoxifenu na Anastrozol po dvou letech | přibližně o 40 % méně příhod ve srovnání s pokračováním léčby Tamoxifenem |
| Metaanalýza EBCTCG (Lancet 2015) | Inhibitory aromatázy oproti Tamoxifenu, více než 31.000 žen | recidivy byly méně časté, úmrtnost na rakovinu prsu byla během deseti let přibližně o 15 % nižší |
| IBIS-II (Lancet 2014, dlouhodobé údaje Lancet 2020) | Prevence u přibližně 3.900 žen s vysokým rizikem | rakovina prsu se vyskytla přibližně o polovinu méně často než ve skupině s placebem |
| MA.27 (J Clin Oncol 2013) | Exemestan oproti Anastrozolu | žádný významný rozdíl v účinnosti |
| FACE (J Clin Oncol 2017) | Letrozol oproti Anastrozolu | žádný významný rozdíl v přežití bez onemocnění |
Jak správně chápat relativní čísla
Údaje jako „o polovinu méně často“ znějí působivě. Vztahují se však k relativnímu riziku. Ve studii IBIS-II onemocnělo během několika let rakovinou prsu jen několik procent účastnic i bez účinné látky. Absolutní přínos pro jednotlivou ženu je proto menší, než by se mohlo zdát z titulku. Studie dosud neprokázala, že by prevence prodlužovala život. Přínos v následné léčbě rakoviny je naproti tomu výrazně větší, protože výchozí riziko je mnohem vyšší.
Srovnání přípravků Anastrozol, Letrozol a Exemestan
Všechny tři účinné látky jsou v doporučených postupech považovány za rovnocenné možnosti. Letrozol inhibuje aromatázu v laboratorních podmínkách o něco silněji, v praxi se však neprokázala žádná jednoznačná výhoda. Volba se často řídí snášenlivostí. Pokud žena jeden přípravek špatně snáší, s jiným jí někdy může být lépe.
| Vlastnost | Anastrozol | Letrozol | Exemestan |
|---|---|---|---|
| Chemická skupina | nesteroidní (triazol) | nesteroidní (triazol) | steroidní |
| Typ inhibice | reverzibilní | reverzibilní | trvalý |
| Poločas rozpadu | asi 2 dny | asi 2 až 4 dny | asi 1 den |
| Mírný vlastní androgenní účinek | ne | ne | možný, prostřednictvím produktu rozkladu |
Nežádoucí účinky: především klouby a kosti
Anastrozol ušetří pacientkám některé potíže, které přináší tamoxifen. Ve studii ATAC se rakovina dělohy, krevní sraženiny a vaginální krvácení vyskytovaly méně často. Na druhou stranu se objevují jiné potíže, které lze téměř všechny vysvětlit nedostatkem estrogenu.
Bolesti kloubů a svalů
Mnoho žen uvádí, že mají ráno ztuhlé prsty, bolavá kolena nebo kyčle a tahavé bolesti svalů. Odborníci hovoří o muskuloskeletálním syndromu při užívání inhibitorů aromatázy. Ve studii ATAC si na potíže s klouby stěžovala více než třetina žen užívajících anastrozol, zatímco u tamoxifenu jich bylo o něco méně. Častěji se vyskytuje také syndrom karpálního tunelu a lupavý prst. Tyto potíže jsou jedním z hlavních důvodů, proč některé pacientky léčbu předčasně ukončí. Ve studiích přinesly úlevu pohybové programy.
Hustota kostí a zlomeniny
Estrogen chrání kosti před nadměrným odbouráváním. Pokud je jeho hladina téměř úplně potlačena, ztrácejí kosti na hmotě rychleji než při přirozené menopauze. Ve studii ATAC došlo při léčbě anastrozolem ke zlomeninám kostí častěji než při léčbě tamoxifenem, který působí na kosti spíše ochranně. Po ukončení léčby se četnost zlomenin opět vyrovnala. Ztrátu kostní hmoty mohou zmírnit bisfosfonáty nebo denosumab; studie ABCSG-18 prokázala, že u žen užívajících inhibitory aromatázy vedl denosumab k menšímu počtu zlomenin.
Krevní tuky, srdce a další účinky
U některých pacientek se při užívání anastrozolu zvyšují hodnoty cholesterolu. Není jednoznačně objasněno, zda v důsledku toho dochází k většímu počtu kardiovaskulárních příhod. Dále se mohou objevit návaly horka, suché sliznice, bolesti hlavy, únava a nevolnost. Občas dochází k řídnutí vlasů. Vzácně se zvyšují hodnoty jaterních enzymů nebo hladina vápníku v krvi, velmi vzácně se objevují závažné kožní reakce.
| Četnost podle souhrnu údajů o přípravku | Příklady |
|---|---|
| Velmi časté (více než u 1 z 10) | Návaly horka, bolesti hlavy, bolesti a ztuhlost kloubů, slabost, nevolnost, kožní vyrážka |
| Časté (až 1 z 10) | Řídnutí vlasů, průjem, zvracení, ospalost, syndrom karpálního tunelu, bolesti kostí, zvýšené hodnoty krevních tuků, suchost pochvy |
| Méně časté (až 1 ze 100) | lupavý prst, zvýšená hladina vápníku v krvi, zánět jater |
| Vzácné až velmi vzácné | Erythema multiforme, Stevensův-Johnsonův syndrom, závažné alergické reakce |
Interakce
Ve srovnání s některými jinými léky proti rakovině má anastrozol jen málo významných lékových interakcí. Přesto je důležité pamatovat na několik věcí.
- Přípravky obsahující estrogen: Hormonální substituční léčba, některé vaginální krémy nebo rostlinné přípravky s estrogenním účinkem mohou snížit účinnost léčby.
- Tamoxifen: Při souběžném podávání snižoval ve studii ATAC hladinu anastrozolu a nepřinášel žádný další přínos.
- Jaterní enzymy: V obvyklých dávkách anastrozol téměř neovlivňuje odbourávání jiných léčiv; studie neprokázaly žádné významné změny u antikoagulancií, jako je warfarin.
Kontraindikace
Souhrn údajů o přípravku vylučuje užívání anastrozolu v následujících situacích:
- těhotenství a kojení.
- Ženy před menopauzou bez současného potlačení funkce vaječníků.
- Závažně snížená funkce ledvin.
- Středně závažné až závažné onemocnění jater.
- Známá přecitlivělost na léčivou látku nebo některou ze složek přípravku.
Anastrozol není schválen pro děti a dospívající. Studie u chlapců s malým vzrůstem nebo poruchami puberty neprokázaly dostatečný přínos.
Kontroly během léčby
- Měření hustoty kostí (DXA) před zahájením léčby a v jejím průběhu v pravidelných intervalech.
- Kontrola hladiny vitaminu D a vápníku.
- Občasné stanovení krevních tuků, zejména při přítomném kardiovaskulárním riziku.
- Hladiny hormonů, pokud není menopauzální status jistý.
- Dotazy na potíže s klouby, aby bylo možné je včas léčit.
Anastrozol u mužů
Estrogen potřebují i muži. Velká část jejich estradiolu vzniká z testosteronu působením aromatázy. Vzácné případy mužů s vrozeným nedostatkem aromatázy ukázaly, co se děje bez tohoto hormonu: růstové štěrbiny se neuzavřou a kosti zůstávají porézní. Studie publikovaná v časopise New England Journal of Medicine v roce 2013 navíc zjistila, že u mužů závisí část rozložení tělesného tuku a sexuální touhy na estradiolu, nikoli pouze na testosteronu.
Pokud anastrozol sníží u muže hladinu estradiolu, mozek reaguje podobně jako u mladších žen. Hypofýza začne uvolňovat více LH, na což varlata reagují zvýšenou produkcí testosteronu. Tento účinek zkoumali vědci u starších mužů s nízkou hladinou testosteronu. Hodnoty testosteronu sice stouply. Studie publikovaná v časopise Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism v roce 2009 však po jednom roce zjistila pokles hustoty kostí v oblasti páteře. Anastrozol není schválen pro muže, a to ani při rakovině prsu u mužů, kdy jej doporučení připouštějí nanejvýš v kombinaci s hormonální supresí.
Zvětšení prsní žlázy u mužů
Často se předpokládá, že inhibitor aromatázy musí pomáhat proti zvětšení mužské prsní žlázy. Kontrolovaná studie u chlapců s pubertální gynekomastií (J Clin Endocrinol Metab 2004) však nezjistila žádný rozdíl oproti placebu. Pokud již prsní žláza zbytněla a ztvrdla, je její zmenšení pomocí léků stejně obtížné. Příčinu gynekomastie by měl vždy objasnit lékař, protože za ní mohou být také onemocnění jater, varlat nebo štítné žlázy.
Užívání bez lékařského dohledu
V silových sportech se anastrozol používá ke zmírnění nežádoucích účinků souvisejících s estrogeny, které mohou vyvolávat jiné hormonální přípravky. Z lékařského hlediska nejde o schválený účel. Hlavním problémem je, že přílišné snížení estradiolu samo způsobuje potíže. Patří k nim bolesti kloubů, nedostatek energie, pokles libida, nepříznivé hodnoty krevních lipidů s poklesem HDL a dlouhodobě úbytek kostní hmoty. Navíc hrozí chyba při měření. Běžné imunologické testy jsou při velmi nízkých hodnotách estradiolu u mužů nepřesné. Spolehlivější výsledky poskytuje hmotnostní spektrometrie (LC-MS/MS), kterou nenabízí každá laboratoř.
Pět omylů o anastrozolu
| Tvrzení | Jaká je skutečnost |
|---|---|
| „Anastrozol je antiestrogen jako tamoxifen.“ | Neblokuje receptor, ale tvorbu hormonu. Jeho mechanismus účinku je jiný. |
| „Čím méně estrogenu, tím lépe.“ | Estrogen je nezbytný pro kosti, klouby, cévy a mozek u žen i mužů. Jeho nedostatek má vlastní důsledky. |
| „Působí u každé ženy s rakovinou prsu.“ | Pouze u nádorů s pozitivními hormonálními receptory a pouze tehdy, pokud vaječníky již nejsou aktivní nebo jsou utlumené. |
| „Bolesti kloubů jsou jen v hlavě.“ | Jsou dobře zdokumentované a postihují velkou část pacientek. Existují způsoby, jak je zmírnit. |
| „Při dopingové kontrole se inhibitor aromatázy neodhalí.“ | Akreditované laboratoře rutinně hledají anastrozol a jeho metabolity ve vzorcích moči. |
Právní situace v Německu
Anastrozol lze v Německu vydávat v lékárnách pouze na lékařský předpis. Kdo tento přípravek vyrábí, dováží nebo uvádí do oběhu bez úředního povolení, jedná v rozporu se zákonem o léčivých přípravcích (AMG). Anastrozol je navíc uveden v seznamu látek v zákoně proti dopingu (AntiDopG), a to ve skupině inhibitorů aromatázy. Obchodování s ním a jeho poskytování za účelem dopingu jsou proto trestné, stejně jako jeho držení a získávání od určitého množství.
Sportovkyně a sportovci podléhají také pravidlům WADA. Inhibitory aromatázy jsou zařazeny do oddílu S4.1 a jsou zakázány během soutěží i mimo ně. Sportovkyně léčené kvůli rakovině prsu mohou získat terapeutickou výjimku, o kterou je nutné požádat předem.
Časté otázky
Jak rychle klesá estrogen při užívání anastrozolu?
U žen po menopauze hladina estradiolu výrazně klesne během několika dní. Plného účinku dosáhne léčivá látka, jakmile se přibližně po týdnu ustálí její hladina.
Způsobuje anastrozol únavu nebo změny nálady?
Často se uvádí únava a slabost. Objevují se také potíže se spánkem a skleslá nálada. Pokud zaznamenáte takové změny, měli byste o nich mluvit při příští kontrole.
Dá se po anastrozolu přibrat?
Ve studiích nebyl přírůstek hmotnosti ve srovnání s tamoxifenem výrazným problémem. Méně pohybu kvůli bolestem kloubů k němu však může nepřímo přispět.
Co pomáhá na potíže s klouby?
Pravidelný pohyb, fyzioterapie a běžné léky proti bolesti často přinášejí úlevu. Někdy pomůže přechod na jiný inhibitor aromatázy. Vždy je třeba to konzultovat s ošetřujícím týmem.
Je anastrozol totéž co letrozol?
Oba jsou nesteroidní inhibitory aromatázy s velmi podobným účinkem. Liší se v detailech, jako je poločas a síla inhibice. V přímých srovnávacích studiích nebyl žádný z nich jednoznačně účinnější.
Závěr
Anastrozol 1 mg obsahuje léčivou látku, která přerušuje tvorbu estrogenu přímo u jejího zdroje. U žen po menopauze s hormonálně receptor-pozitivním karcinomem prsu snižuje riziko návratu onemocnění účinněji než tamoxifen, jak ukazují studie ATAC a další výzkumy. Cenou za to jsou časté bolesti kloubů a zrychlený úbytek kostní hmoty, který vyžaduje kontroly a často i doprovodnou léčbu na ochranu kostí. Před menopauzou samotná tato látka nepůsobí spolehlivě.
U mužů není anastrozol schválen. Studie ukazují, že potlačení estrogenu škodí také mužské kostře. O tom, zda a jak připadá léčba v úvahu, by se pacienti měli poradit s gynekologicko-onkologickou ambulancí nebo centrem pro léčbu onemocnění prsu.