Anastrozol 1 mg pripada skupini djelatnih tvari koje ne djeluju na hormonski receptor, nego korak ranije. Anastrozol sprječava samo stvaranje estrogena. Po tome se bitno razlikuje od SERM-ova kao što je tamoksifen, koji se vežu za receptor, dok se hormon i dalje proizvodi. Ovo načelo osjetno je promijenilo liječenje raka dojke u žena nakon menopauze od kasnih 1990-ih.
U nastavku se najprije govori o tome iz kojih izvora tijelo dobiva estrogen i što inhibitor aromataze mijenja u tom procesu. Saznat ćete kako je anastrozol razvijen, kako djeluje u tijelu i što su pokazala velika istraživanja. Poseban odjeljak posvećen je nuspojavama na zglobove i kosti. Zatim slijede informacije o muškarcima, pravnom statusu u Njemačkoj i čestim zabludama.
Ukratko
- Mehanizam djelovanja: Anastrozol inhibira enzim aromatazu. Zbog toga se iz androgena gotovo više ne stvara estrogen.
- Primjena: rak dojke pozitivan na hormonske receptore u žena čiji jajnici više ne rade.
- Prednost: U adjuvantnom liječenju nakon operacije anastrozol je smanjio rizik od povrata bolesti više nego tamoksifen.
- Nedostaci: Bolovi u zglobovima česta su pojava, a gustoća kostiju brže se smanjuje.
- Ograničenje: Prije menopauze sam anastrozol nije dovoljan jer jajnici pojačano rade kako bi nadoknadili njegov učinak.
- Pravni status: U Njemačkoj se izdaje na recept, naveden je u Zakonu o antidopingu i zabranjen je u sportu tijekom cijele godine.
Odakle dolazi estrogen nakon menopauze
Kod mlađih žena najveći dio estradiola potječe iz jajnika. S menopauzom jajnici uglavnom prestaju proizvoditi ovaj hormon. Međutim, estrogen ne nestaje u potpunosti iz tijela. Nadbubrežne žlijezde i dalje proizvode androstendion i manje količine testosterona. Ti se prekursori u drugim tkivima pretvaraju u estrogene, ponajprije u masnom tkivu, ali i u mišićima, koži, kostima i samom tkivu dojke.
Količine u krvi male su. Ipak, u tumorskom tkivu mogu biti dovoljne da potaknu rast stanica raka osjetljivih na hormone. Osim toga, neki tumori dojke sami proizvode aromatazu i tako se, na neki način, sami opskrbljuju. Žene s više masnog tkiva nakon menopauze obično imaju više razine estrogena od mršavih žena. To je jedan od razloga zbog kojih se prekomjerna tjelesna težina smatra čimbenikom rizika za rak dojke nakon menopauze.
Enzim aromataza
Aromataza je protein iz obitelji enzima citokroma P450 i nosi oznaku CYP19A1. Pretvara androstendion u estron, a testosteron u estradiol. Naziv je dobila prema kemijskom procesu: pritom se jedan prsten u steroidnoj strukturi pretvara u takozvani aromatski prsten. Bez tog koraka u ljudskom tijelu ne bi bilo značajnijeg stvaranja estrogena. Blokiranjem enzima zaustavlja se proizvodnja estrogena u njezinu završnom koraku.
Tri generacije do anastrozola
Ideja liječenja raka dojke uskraćivanjem estrogena stara je. Nekada su se zbog toga operativno uklanjali jajnici, pa čak i nadbubrežne žlijezde. Sedamdesetih godina prošlog stoljeća pojavio se aminoglutetimid, izvorno lijek protiv epileptičkih napadaja. Inhibirao je aromatazu, ali je istodobno zaustavljao stvaranje kortizola i aldosterona. Pacijentice su zato morale dodatno uzimati hidrokortizon, a mnoge su patile od umora i kožnih osipa.
Farmakologinja Angela Brodie i njezin tim razvili su steroidni inhibitor formestan, koji je djelovao ciljano, ali se morao primjenjivati injekcijom. Početkom 1990-ih britanski su istraživači razvili anastrozol, lijek dostupan u obliku tableta koji praktički nije utjecao na nadbubrežne žlijezde. Godine 1995. odobren je u Velikoj Britaniji i SAD-u pod trgovačkim nazivom Arimidex, a ubrzo zatim i u Njemačkoj. Isprva je odobrenje vrijedilo samo za uznapredovali rak dojke. Početkom 2000-ih odobrenje je prošireno i na adjuvantno liječenje nakon operacije.
| Generacija | Primjeri | Tipična svojstva |
|---|---|---|
| Prva | Aminoglutetimid | slabo specifičan, inhibira i hormone nadbubrežnih žlijezda, brojne nuspojave |
| Druga | Formestan, Fadrozol | ciljanije djelovanje, ali potrebna je injekcija ili je učinak nepotpun |
| Treća | Anastrozol, Letrozol, Exemestan | vrlo snažna inhibicija, uzimanje u obliku tableta, funkcija nadbubrežnih žlijezda ostaje očuvana |
Kako anastrozol usporava enzim
U središtu aromataze nalazi se hem koji sadrži željezo, na kojem se odvija sama pretvorba. Anastrozol ima triazolni prsten, odnosno peteročlani prsten s tri atoma dušika. Jedan od tih atoma dušika veže se za željezo i tako zauzima aktivno mjesto enzima. Prirodni prekursori više mu ne mogu pristupiti. Budući da veza nije trajna, govori se o kompetitivnoj, reverzibilnoj inhibiciji.
Exemestan, treći lijek u aktualnoj generaciji, djeluje sasvim drukčije. Strukturom je sličan androstendionu i trajno deaktivira enzim, zbog čega ga nazivaju i „suicidnim inhibitorom”. Anastrozol, nasuprot tome, mora stalno biti prisutan u krvi kako bi djelovao. Mjerenja ukupne aromatizacije u tijelu pokazala su da anastrozol inhibira više od 96 posto. Vrijednosti estradiola u krvi žena u postmenopauzi padaju na djelić početne vrijednosti, često sve do granice detekcije uobičajenih laboratorijskih testova.
Put kroz tijelo
Nakon uzimanja anastrozol se brzo i gotovo potpuno apsorbira. Najviše koncentracije u krvi postižu se nakon otprilike dva sata ako se uzima natašte. Samo oko 40 posto djelatne tvari u krvi vezano je za bjelančevine, a ostatak slobodno cirkulira. Dugo poluvrijeme eliminacije omogućuje da se nakon otprilike tjedan dana koncentracije ustale na ravnomjernoj razini.
| Pokazatelj | Vrijednost | Značenje |
|---|---|---|
| Apsorpcija iz crijeva | gotovo potpuna | Hrana je neznatno usporava, ali jedva utječe na količinu |
| Vezanje za proteine u krvi | oko 40 % | mala sklonost istiskivanju drugih lijekova |
| Poluvijek | 40–50 sati | koncentracije tijekom dana tek neznatno variraju |
| Razgradnja | Jetra: N-dealkilacija, hidroksilacija, glukuronidacija | Glavni produkt razgradnje u krvi neaktivni je triazol |
| Neizmijenjen u mokraći | manje od 10 % | potreban je oprez kod teško oštećene funkcije bubrega |
Zašto anastrozol nije dovoljan prije menopauze
Kod žena čiji su jajnici još aktivni, pad razine estrogena izaziva protureakciju. Kao odgovor, hipofiza počinje pojačano otpuštati LH i FSH. Ti hormoni potiču jajnike, koji potom stvaraju još više prekursora i više aromataze. Sam inhibitor ne može nadvladati taj poticaj. Osim toga, stimulacija jajnika mogla bi izazvati ovulaciju, iako se tijekom primjene lijeka trudnoća mora isključiti.
Zato stručnjaci kod mlađih pacijentica kombiniraju inhibitor aromataze samo s liječenjem koje umiruje jajnike. To se postiže analogima GnRH-a ili, u rijetkim slučajevima, operativnim zahvatom. Ako nije jasno jesu li menopauza i promjene povezane s njom već završile, primjerice nakon kemoterapije, prije početka liječenja određuju se vrijednosti hormona u krvi.
Područja primjene u Njemačkoj
Njemačke informacije o lijeku navode tri područja primjene anastrozola. Za sva je potrebno da je pacijentica u postmenopauzi i da tumor ima hormonske receptore.
- Liječenje uznapredovalog raka dojke s pozitivnim hormonskim receptorima.
- Adjuvantno liječenje nakon operacije ranog invazivnog raka dojke s pozitivnim hormonskim receptorima.
- Adjuvantno liječenje žena koje su već primale tamoksifen dvije do tri godine, a zatim prelaze na drugi lijek.
Velika Britanija je 2023. odobrenje proširila i na prevenciju raka dojke kod žena nakon menopauze s povećanim rizikom. U Njemačkoj to nije slučaj. Preventivna primjena ovdje bi se smatrala primjenom lijeka izvan odobrene indikacije, o kojoj može odlučiti samo nakon specijalističkog savjetovanja.
Što pokazuju velika istraživanja
Malo koji je lijek za rak dojke toliko temeljito istražen kao Anastrozol. Najvažnije istraživanje zove se ATAC i obuhvatilo je više od 9.000 žena. Uspoređivalo je Anastrozol, Tamoxifen i kombinaciju obaju lijekova. Kombinacija nije donijela prednost u odnosu na sam Tamoxifen, dok se Anastrozol pokazao učinkovitijim.
| Istraživanje | Istraživačko pitanje | Glavni rezultat |
|---|---|---|
| ATAC (Lancet 2002, 10-godišnji podaci Lancet Oncol 2010) | Anastrozol u odnosu na Tamoxifen u adjuvantnoj terapiji | manje recidiva, manje tumora u suprotnoj dojci; prednost se zadržala i nakon završetka liječenja |
| ABCSG-8 i ARNO 95 (Lancet 2005) | prelazak s Tamoxifena na Anastrozol nakon dvije godine | oko 40 % manje događaja u usporedbi s nastavkom liječenja Tamoxifenom |
| EBCTCG metaanaliza (Lancet 2015) | inhibitori aromataze u odnosu na Tamoxifen, više od 31.000 žena | rjeđi recidivi, smrtnost od raka dojke tijekom deset godina niža za oko 15 % |
| IBIS-II (Lancet 2014, dugoročni podaci Lancet 2020) | prevencija kod oko 3.900 žena s visokim rizikom | rak dojke pojavio se otprilike upola rjeđe nego u skupini koja je primala placebo |
| MA.27 (J Clin Oncol 2013) | Exemestan u odnosu na Anastrozol | nema značajne razlike u učinkovitosti |
| FACE (J Clin Oncol 2017) | Letrozol u odnosu na Anastrozol | nema značajne razlike u preživljenju bez bolesti |
Kako pravilno tumačiti relativne brojke
Podaci poput „upola rjeđe” zvuče impresivno. No, odnose se na relativni rizik. U istraživanju IBIS-II samo je nekoliko posto sudionica oboljelo tijekom nekoliko godina, čak i bez djelatne tvari. Stoga je apsolutna korist za pojedinu ženu manja nego što bi se moglo zaključiti iz naslova. Istraživanje dosad nije pokazalo prednost prevencije u pogledu preživljenja. Korist je, međutim, znatno veća kod adjuvantne terapije raka jer je početni rizik mnogo viši.
Usporedba Anastrozola, Letrozola i Exemestana
Sve se tri djelatne tvari u smjernicama smatraju ravnopravnim mogućnostima. Letrozol u laboratoriju nešto snažnije inhibira aromatazu, no u praksi se to nije pokazalo kao jasna prednost. Izbor često ovisi o podnošljivosti. Ženama koje jedan lijek teško podnose drugi ponekad bolje odgovara.
| Svojstvo | Anastrozol | Letrozol | Exemestan |
|---|---|---|---|
| Kemijska skupina | nesteroidni (triazol) | nesteroidni (triazol) | steroidni |
| Vrsta inhibicije | reverzibilan | reverzibilan | trajan |
| Poluvijek | oko 2 dana | oko 2 do 4 dana | oko 1 dan |
| Blago vlastito androgeno djelovanje | ne | ne | moguće, putem metabolita |
Nuspojave: prije svega zglobovi i kosti
Anastrozol pacijenticama pošteđuje neke probleme koje uzrokuje Tamoxifen. U istraživanju ATAC rak maternice, krvni ugrušci i vaginalna krvarenja javljali su se rjeđe. S druge strane, pojavljuju se druge tegobe koje se gotovo sve mogu objasniti manjkom estrogena.
Bolovi u zglobovima i mišićima
Mnoge žene navode ukočene prste ujutro, bolove u koljenima ili kukovima te zatezanje mišića. Stručnjaci to nazivaju mišićno-koštanim sindromom uz inhibitore aromataze. U istraživanju ATAC nešto više od trećine žena koje su uzimale Anastrozol žalilo se na bolove u zglobovima, dok ih je uz Tamoxifen bilo nešto manje. Češće se javljaju i sindrom karpalnog tunela te preskakanje prstiju. Tegobe su jedan od glavnih razloga zbog kojih neke pacijentice prijevremeno prekidaju liječenje. Istraživanja su pokazala da programi vježbanja mogu ublažiti tegobe.
Gustoća kostiju i prijelomi
Estrogen štiti kosti od prekomjerne razgradnje. Kada se njegova razina gotovo potpuno snizi, kosti brže gube masu nego tijekom prirodne menopauze. U ispitivanju ATAC prijelomi kostiju bili su češći uz anastrozol nego uz tamoksifen, koji djeluje zaštitno na kosti. Nakon završetka liječenja stope prijeloma ponovno su se izjednačile. Bisfosfonati ili denosumab mogu spriječiti gubitak koštane mase; ispitivanje ABCSG-18 pokazalo je da denosumab smanjuje broj prijeloma kod žena koje uzimaju inhibitore aromataze.
Masnoće u krvi, srce i drugi učinci
Kod nekih pacijentica anastrozol povisuje razinu kolesterola. Nije sasvim jasno dovodi li to do više kardiovaskularnih događaja. Mogu se javiti i valunzi, suhoća sluznica, glavobolja, umor i mučnina. Ponekad se kosa prorijedi. Rijetko dolazi do porasta jetrenih enzima ili kalcija u krvi, a vrlo rijetko nastaju teške kožne reakcije.
| Učestalost prema sažetku opisa svojstava lijeka | Primjeri |
|---|---|
| Vrlo često (više od 1 na 10) | Valunzi, glavobolja, bolovi i ukočenost zglobova, slabost, mučnina, osip |
| Često (do 1 od 10 osoba) | Prorjeđivanje kose, proljev, povraćanje, pospanost, sindrom karpalnog tunela, bolovi u kostima, povišene masnoće u krvi, suhoća rodnice |
| Povremeno (do 1 od 100 osoba) | Okidački prst, povišena razina kalcija u krvi, upala jetre |
| Rijetko do vrlo rijetko | Multiformni eritem, Stevens-Johnsonov sindrom, teške alergijske reakcije |
Interakcije
U usporedbi s nekim drugim lijekovima protiv raka, anastrozol ima tek nekoliko klinički značajnih interakcija. Ipak, važno je obratiti pozornost na nekoliko stvari.
- Pripravci koji sadrže estrogen: Hormonska nadomjesna terapija, neke vaginalne kreme ili biljni pripravci s estrogenskim djelovanjem mogu umanjiti korist liječenja.
- Tamoksifen: Kada se primjenjivao istodobno, u ispitivanju ATAC snizio je razinu anastrozola i nije donio dodatnu korist.
- Jetreni enzimi: U uobičajenim dozama anastrozol gotovo ne utječe na razgradnju drugih lijekova; ispitivanja nisu pokazala značajne promjene kod antikoagulansa poput varfarina.
Kontraindikacije
Prema sažetku opisa svojstava lijeka, anastrozol je kontraindiciran u sljedećim slučajevima:
- trudnoća i dojenje.
- Žene prije menopauze bez istodobnog suzbijanja funkcije jajnika.
- Teško oštećenje funkcije bubrega.
- Umjerena do teška bolest jetre.
- Poznata preosjetljivost na djelatnu tvar ili neki sastojak lijeka.
Anastrozol nije odobren za djecu i adolescente. Ispitivanja na dječacima niskog rasta ili s poremećajima puberteta nisu dokazala dovoljnu korist.
Kontrole tijekom liječenja
- Mjerenje gustoće kostiju (DXA) prije početka terapije i povremeno tijekom liječenja.
- Provjera razine vitamina D i kalcija u organizmu.
- Povremeno određivanje masnoća u krvi, osobito ako već postoji kardiovaskularni rizik.
- Određivanje razine hormona ako menopauzalni status nije pouzdano utvrđen.
- Raspitivanje o tegobama sa zglobovima kako bi se mogle rano liječiti.
Anastrozol kod muškaraca
Estrogen je potreban i muškarcima. Velik dio njihova estradiola nastaje pretvorbom testosterona putem aromataze. Rijetki slučajevi muškaraca s urođenim nedostatkom aromataze pokazali su što se događa bez tog hormona: zone rasta kostiju ne zatvaraju se, a kosti ostaju porozne. Ispitivanje objavljeno u časopisu New England Journal of Medicine 2013. također je pokazalo da kod muškaraca dio raspodjele masnog tkiva i seksualne želje ovisi o estradiolu, a ne samo o testosteronu.
Kada anastrozol snizi razinu estradiola kod muškarca, mozak reagira slično kao kod mlađih žena. Hipofiza pojačano luči LH, nakon čega testisi povećavaju proizvodnju testosterona. Istraživači su taj učinak ispitivali kod starijih muškaraca s niskom razinom testosterona. Razine testosterona jesu porasle. Međutim, ispitivanje objavljeno u časopisu Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism 2009. pokazalo je smanjenje gustoće kostiju kralježnice nakon godinu dana. Anastrozol nije odobren za muškarce, pa ni za liječenje raka dojke kod muškaraca, za koji ga smjernice predviđaju samo u kombinaciji sa suzbijanjem hormona.
Povećanje grudi kod muškaraca
Često se pretpostavlja da bi inhibitor aromataze trebao pomoći kod povećanja muške mliječne žlijezde. Međutim, kontrolirano ispitivanje na dječacima s pubertetskom ginekomastijom (J Clin Endocrinol Metab 2004) nije pokazalo razliku u odnosu na placebo. Kad se žljezdano tkivo već povećalo i otvrdnulo, njegovo je povlačenje lijekovima ionako teško. Uzrok ginekomastije uvijek treba utvrditi liječnik jer se iza nje mogu kriti i bolesti jetre, testisa ili štitnjače.
Primjena bez liječničkog nadzora
U svijetu treninga snage anastrozol se upotrebljava za ublažavanje nuspojava drugih hormonskih pripravaka povezanih s estrogenom. To nije odobrena medicinska primjena. Glavni je problem u tome što preniska razina estradiola sama uzrokuje tegobe. One uključuju bolove u zglobovima, manjak motivacije, slabljenje libida, nepovoljne masnoće u krvi uz snižavanje HDL-a te dugoročni gubitak koštane mase. Tu je i zamka pri mjerenju. Uobičajeni imunotestovi nisu precizni pri vrlo niskim vrijednostima estradiola kod muškaraca. Pouzdanije rezultate daje masena spektrometrija (LC-MS/MS), koju ne nudi svaki laboratorij.
Pet zabluda o anastrozolu
| Tvrdnja | Što je zapravo točno |
|---|---|
| „Anastrozol je antiestrogen poput tamoksifena.“ | Ne blokira receptor, nego stvaranje hormona. Mehanizam djelovanja je drukčiji. |
| „Što je manje estrogena, to bolje.“ | Estrogen je potreban kostima, zglobovima, krvnim žilama i mozgu i kod žena i kod muškaraca. Njegov nedostatak ima vlastite posljedice. |
| „Djeluje kod svake žene oboljele od raka dojke.“ | Samo kod tumora s pozitivnim hormonskim receptorima i samo ako jajnici više nisu aktivni ili im je funkcija suzbijena. |
| „Bolovi u zglobovima samo su u vašoj glavi.“ | Dobro su dokumentirani i pogađaju velik broj pacijentica. Postoje načini za njihovo ublažavanje. |
| „Inhibitor aromataze neće se otkriti na dopinškom testu.“ | Akreditirani laboratoriji rutinski traže anastrozol i njegove metabolite u uzorcima urina. |
Pravni položaj u Njemačkoj
Anastrozol se u Njemačkoj u ljekarnama može izdavati samo na liječnički recept. Tko taj lijek proizvodi, uvozi ili stavlja u promet bez službenog odobrenja, krši Zakon o lijekovima (AMG). Anastrozol se također nalazi na popisu tvari prema Zakonu o borbi protiv dopinga (AntiDopG), u skupini inhibitora aromataze. Trgovina i izdavanje u svrhu dopinga kažnjivi su, kao i posjedovanje i nabava iznad određenih količina.
Sportaši i sportašice podliježu i pravilima WADA-e. Inhibitori aromataze navedeni su u odjeljku S4.1 i zabranjeni su tijekom i izvan natjecanja. Sportašice koje se liječe od raka dojke mogu dobiti terapijsko izuzeće, za koje je potrebno unaprijed podnijeti zahtjev.
Česta pitanja
Koliko brzo anastrozol snižava razinu estrogena?
Kod žena nakon menopauze razina estradiola znatno se smanjuje u roku od nekoliko dana. Djelatna tvar postiže puni učinak kada se nakon otprilike tjedan dana uspostavi stabilna koncentracija.
Uzrokuje li anastrozol umor ili promjene raspoloženja?
Umor i slabost često se navode. Mogu se javiti i problemi sa spavanjem te potišteno raspoloženje. Ako primijetite takve promjene, razgovarajte o njima prilikom sljedeće kontrole.
Može li se od anastrozola udebljati?
U studijama debljanje nije bilo izraženiji problem u usporedbi s tamoksifenom. Međutim, manje kretanja zbog bolova u zglobovima može tome neizravno pridonijeti.
Što pomaže kod tegoba sa zglobovima?
Redovita tjelovježba, fizioterapija i jednostavni lijekovi protiv bolova često donose olakšanje. Ponekad pomaže prelazak na drugi inhibitor aromataze. O tome uvijek treba razgovarati s liječničkim timom.
Je li anastrozol isto što i letrozol?
Oba su nesteroidni inhibitori aromataze sa vrlo sličnim djelovanjem. Razlikuju se u pojedinostima kao što su poluvijek i jačina inhibicije. U izravnim usporednim studijama nijedan se nije pokazao jasno boljim.
Zaključak
Anastrozol 1 mg sadrži djelatnu tvar koja prekida stvaranje estrogena na njegovu izvoru. Kod žena nakon menopauze s hormonski receptor pozitivnim rakom dojke smanjuje rizik od povratka bolesti više nego tamoksifen, što pokazuju ATAC i druge studije. Cijena toga često su bolovi u zglobovima i ubrzano propadanje koštane mase, zbog čega su potrebne kontrole i često popratno liječenje za zaštitu kostiju. Prije menopauze sama ta tvar ne djeluje pouzdano.
Anastrozol nije odobren za primjenu kod muškaraca. Studije pokazuju da smanjenje razine estrogena šteti i muškom koštanom sustavu. O tome je li i kako liječenje prikladno najbolje je razgovarati s ginekološko-onkološkom ordinacijom ili centrom za bolesti dojke.