Anastrozol 1 mg spada v skupino učinkovin, ki ne delujejo na hormonski receptor, temveč stopnjo prej. Anastrozol preprečuje, da bi estrogen sploh nastajal. S tem se bistveno razlikuje od SERM, kot je tamoksifen, ki zasedejo receptor, medtem ko se hormon še naprej tvori. V zdravljenju raka dojke pri ženskah po menopavzi je to načelo od poznih 90. let prejšnjega stoletja opazno spremenilo zdravljenje.
V nadaljevanju najprej obravnavamo, iz katerih virov telo črpa estrogen in kaj zaviralec aromataze pri tem spremeni. Preberite, kako je bil razvit anastrozol, kako se obnaša v telesu in kaj so pokazale velike študije. Poseben razdelek je namenjen neželenim učinkom na sklepe in kosti. Nato obravnavamo moške, pravni položaj v Nemčiji in pogoste nesporazume.
Na kratko
- Način delovanja: Anastrozol zavira encim aromatazo. Tako iz androgenov nastaja le malo estrogena.
- Uporaba: hormonsko receptorsko pozitiven rak dojke pri ženskah, katerih jajčniki ne delujejo več.
- Prednost: Pri dopolnilnem zdravljenju po operaciji je anastrozol zmanjšal tveganje za ponovitev bolezni bolj kot tamoksifen.
- Slabosti: Bolečine v sklepih so pogoste, kosti pa hitreje izgubljajo gostoto.
- Omejitev: Pred menopavzo samo anastrozol ne zadostuje, ker se jajčniki odzovejo z nasprotnim delovanjem.
- Pravna ureditev: V Nemčiji je na recept, naveden je v zakonu o boju proti dopingu in v športu prepovedan ves čas.
Od kod prihaja estrogen po menopavzi
Pri mlajših ženskah večina estradiola izvira iz jajčnikov. Z menopavzo jajčniki to tvorbo večinoma ustavijo. Vendar estrogen iz telesa ne izgine v celoti. Nadledvični žlezi še naprej proizvajata androstendion in manjše količine testosterona. Te predhodne snovi se v drugih tkivih pretvorijo v estrogene, predvsem v maščobnem tkivu, pa tudi v mišicah, koži, kosteh in samem tkivu dojke.
Količine v krvi so majhne. Kljub temu lahko v tumorskem tkivu zadostujejo za spodbujanje rasti hormonsko občutljivih rakavih celic. Poleg tega nekateri tumorji dojke sami tvorijo aromatazo in se tako rekoč oskrbujejo sami. Ženske z več telesne maščobe imajo po menopavzi običajno višje ravni estrogena kot vitke ženske. To je eden od razlogov, zakaj prekomerna telesna teža velja za dejavnik tveganja za raka dojke po menopavzi.
Encim aromataza
Aromataza je beljakovina iz družine encimov citokroma P450 in ima oznako CYP19A1. Androstendion pretvarja v estron, testosteron pa v estradiol. Ime je dobila po kemijskem procesu: pri njem se en obroč v steroidnem ogrodju pretvori v tako imenovani aromatski obroč. Brez tega koraka v človeškem telesu ne nastaja omembe vredna količina estrogena. Z blokado encima torej zapremo pipo za tvorbo estrogena na zadnji stopnji.
Tri generacije do anastrozola
Zamisel o zdravljenju raka dojke z odvzemom estrogena je stara. Včasih so zato z operacijo odstranili jajčnike ali celo nadledvični žlezi. V 70. letih prejšnjega stoletja se je pojavil aminoglutetimid, prvotno zdravilo proti epileptičnim napadom. Zaviral je aromatazo, hkrati pa tudi tvorbo kortizola in aldosterona. Bolnice so zato morale dodatno jemati hidrokortizon, mnoge pa so trpele zaradi utrujenosti in kožnih izpuščajev.
Farmakologinja Angela Brodie je s svojo ekipo razvila steroidni zaviralec formestan, ki je deloval bolj ciljno, vendar ga je bilo treba injicirati. V začetku 90. let prejšnjega stoletja je britanskim raziskovalcem nato uspelo razviti anastrozol, učinkovino v obliki tablet, ki nadledvični žlezi praktično ni vplivala. Leta 1995 je bil v Združenem kraljestvu in ZDA odobren pod trgovskim imenom Arimidex, kmalu zatem pa tudi v Nemčiji. Sprva je dovoljenje za promet veljalo le za napredovali rak dojke. Dopolnilno zdravljenje po operaciji je bilo dodano v začetku 2000-ih.
| Generacija | Primeri | Značilne lastnosti |
|---|---|---|
| Prva | Aminoglutetimid | nizka specifičnost, zavira tudi nadledvične hormone, številni neželeni učinki |
| Druga | Formestan, Fadrozol | ciljnejše delovanje, vendar so potrebne injekcije ali pa je učinek nepopoln |
| Tretja | Anastrozol, Letrozol, Exemestan | zelo močno zaviranje, jemanje v obliki tablet, delovanje nadledvičnih žlez ostane ohranjeno |
Kako anastrozol zavira encim
V središču aromataze je železo vsebujoč hem, kjer poteka sama pretvorba. Anastrozol vsebuje triazolni obroč, torej petčlenski obroč s tremi atomi dušika. Eden od teh atomov dušika se veže na železo in tako zasede aktivno mesto encima. Naravni predhodniki ne morejo več dostopati do njega. Ker vezava ni trajna, govorimo o kompetitivnem, reverzibilnem zaviranju.
Exemestan, tretji predstavnik trenutne generacije, deluje povsem drugače. Po strukturi je podoben androstendionu in encim dokončno onesposobi, zato ga imenujemo tudi »samomorilski zaviralec«. Anastrozol pa mora biti za učinkovanje stalno prisoten v krvi. Meritve celotne aromatizacije v telesu so pri uporabi anastrozola pokazale več kot 96-odstotno zaviranje. Vrednosti estradiola v krvi žensk po menopavzi padejo na delček izhodiščne vrednosti, pogosto vse do meje zaznavnosti običajnih laboratorijskih testov.
Pot skozi telo
Po zaužitju se anastrozol hitro in skoraj v celoti absorbira. Najvišje koncentracije v krvi so pri zaužitju na tešče dosežene po približno dveh urah. Le približno 40 odstotkov učinkovine je v krvi vezane na beljakovine, preostanek kroži v prosti obliki. Dolga razpolovna doba poskrbi, da se koncentracije po približno enem tednu ustalijo.
| Parameter | Vrednost | Pomen |
|---|---|---|
| Absorpcija iz črevesja | skoraj popolna | Hrana jo nekoliko upočasni, vendar na količino skoraj ne vpliva |
| Vezava na beljakovine v krvi | približno 40 % | majhna nagnjenost k izpodrivanju drugih zdravil |
| Razpolovna doba | 40–50 ur | koncentracije čez dan le malo nihajo |
| Razgradnja | Jetra: N-desalkilacija, hidroksilacija, glukuronidacija | Glavni razgradni produkt v krvi je neaktiven triazol |
| Nespremenjeno v urinu | manj kot 10 % | pri močno okvarjenem delovanju ledvic je potrebna previdnost |
Zakaj anastrozol pred menopavzo ne zadostuje
Pri ženskah z aktivnimi jajčniki znižanje ravni estrogena sproži povratni odziv. Hipofiza se odzove s povečanim sproščanjem LH in FSH. Ta hormona spodbudita jajčnike, ki nato zagotovijo še več predhodnikov in več aromataze. En sam zaviralec temu spodbujanju ni kos. Poleg tega bi lahko stimulacija jajčnikov sprožila ovulacijo, čeprav mora biti med uporabo učinkovine nosečnost izključena.
Strokovnjaki zato pri mlajših pacientkah zaviralec aromataze kombinirajo le z zdravljenjem, ki umiri delovanje jajčnikov. To dosežejo z analogi GnRH ali v redkih primerih z operacijo. Če ni jasno, ali se je menopavza že zaključila, na primer po kemoterapiji, pred začetkom določijo vrednosti hormonov v krvi.
Področja uporabe v Nemčiji
Nemški povzetki glavnih značilnosti zdravila navajajo tri področja uporabe anastrozola. Pri vseh se predpostavlja, da je pacientka po menopavzi in da ima tumor hormonske receptorje.
- Zdravljenje napredovalega raka dojke s pozitivnimi hormonskimi receptorji.
- Podporno (adjuvantno) zdravljenje po operaciji zgodnjega invazivnega raka dojke s pozitivnimi hormonskimi receptorji.
- Adjuvantno zdravljenje pri ženskah, ki so že dve do tri leta prejemale tamoksifen in nato preidejo na drugo zdravljenje.
Združeno kraljestvo je leta 2023 v odobreno uporabo dodatno vključilo preprečevanje raka dojke pri ženskah po menopavzi s povečanim tveganjem. V Nemčiji temu ni tako. Preventivna uporaba bi bila tam t. i. uporaba zunaj odobrene indikacije, o kateri lahko odloča le specialistično svetovanje.
Kaj kažejo velike raziskave
Le malo zdravil za raka dojke je tako temeljito raziskanih kot anastrozol. Najpomembnejša študija se imenuje ATAC in je vključila več kot 9.000 žensk. Primerjala je anastrozol, tamoksifen in njuno kombinacijo. Kombinacija ni prinesla prednosti pred samim tamoksifenom, sam anastrozol pa se je izkazal za učinkovitejšega.
| Študija | Raziskovalno vprašanje | Ključni rezultat |
|---|---|---|
| ATAC (Lancet 2002, 10-letni podatki Lancet Oncol 2010) | Anastrozol v primerjavi s tamoksifenom pri nadaljnjem zdravljenju | manj ponovitev, manj tumorjev v drugi dojki; prednost se je ohranila tudi po koncu zdravljenja |
| ABCSG-8 in ARNO 95 (Lancet 2005) | Prehod s tamoksifena na anastrozol po dveh letih | približno 40 % manj dogodkov v primerjavi z nadaljevanjem zdravljenja s tamoksifenom |
| Metaanaliza EBCTCG (Lancet 2015) | Zaviralci aromataze v primerjavi s tamoksifenom, več kot 31.000 žensk | ponovitve so bile redkejše, umrljivost zaradi raka dojke pa je bila v desetih letih približno 15 % nižja |
| IBIS-II (Lancet 2014, dolgoročni podatki Lancet 2020) | Preprečevanje pri približno 3.900 ženskah z visokim tveganjem | rak dojke se je pojavil približno pol tolikokrat kot v skupini s placebom |
| MA.27 (J Clin Oncol 2013) | Eksemestan proti anastrozolu | brez pomembne razlike v učinkovitosti |
| FACE (J Clin Oncol 2017) | Letrozol proti anastrozolu | brez pomembne razlike v preživetju brez bolezni |
Kako pravilno razumeti relativne številke
Trditve, kot je »pol manj pogosto«, zvenijo impresivno. Vendar se nanašajo na relativno tveganje. V raziskavi IBIS-II je v nekaj letih zbolelo le nekaj odstotkov udeleženk, tudi če niso prejemale učinkovine. Zato je absolutna korist za posamezno žensko manjša, kot bi lahko sklepali iz naslova. Raziskava doslej ni pokazala koristi preventive za preživetje. Nasprotno pa je korist pri dopolnilnem zdravljenju raka precej večja, saj je izhodiščno tveganje veliko višje.
Primerjava anastrozola, letrozola in eksemestana
Vse tri učinkovine v smernicah veljajo za enakovredne možnosti. Letrozol v laboratoriju aromatazo zavira nekoliko močneje, vendar se v praksi to ni izkazalo za jasno prednost. Izbira je pogosto odvisna od prenašanja zdravila. Če bolnica eno zdravilo slabo prenaša, ji lahko drugo včasih bolj ustreza.
| Lastnost | Anastrozol | Letrozol | Eksemestan |
|---|---|---|---|
| Kemijska skupina | nesteroidni (triazol) | nesteroidni (triazol) | steroidni |
| Vrsta zaviranja | reverzibilno | reverzibilno | trajno |
| Razpolovna doba | približno 2 dni | približno 2 do 4 dni | približno 1 dan |
| blag lasten androgeni učinek | ne | ne | možen prek presnovnega produkta |
Neželeni učinki: predvsem sklepi in kosti
Anastrozol bolnicam prihrani nekatere težave, ki jih povzroča tamoksifen. V raziskavi ATAC so se rak maternice, krvni strdki in krvavitve iz nožnice pojavljali redkeje. Po drugi strani pa se pojavijo druge težave, ki jih je skoraj vse mogoče pojasniti s pomanjkanjem estrogena.
Bolečine v sklepih in mišicah
Številne ženske poročajo o jutranji okorelosti prstov, bolečih kolenih ali kolkih ter vlečnih bolečinah v mišicah. Strokovnjaki to imenujejo mišično-skeletni sindrom ob zdravljenju z zaviralci aromataze. V raziskavi ATAC je nekaj več kot tretjina žensk, ki so prejemale anastrozol, tožila zaradi težav s sklepi, pri tistih, ki so prejemale tamoksifen, pa jih je bilo nekoliko manj. Pogostejša sta tudi sindrom karpalnega kanala in preskakovanje prstov. Težave so pomemben razlog, da nekatere bolnice zdravljenje prekinejo predčasno. Raziskave so pokazale, da programi telesne vadbe prinašajo olajšanje.
Gostota kosti in zlomi
Estrogen ščiti kosti pred čezmerno razgradnjo. Ko ga skoraj popolnoma odvzamemo, kosti hitreje izgubljajo maso kot med naravno menopavzo. V raziskavi ATAC je pri zdravljenju z anastrozolom prišlo do več zlomov kosti kot pri zdravljenju s tamoksifenom, ki na kosti deluje bolj zaščitno. Po koncu zdravljenja so se stopnje zlomov znova izenačile. Bisfosfonati ali denosumab lahko preprečijo izgubo kostne mase; raziskava ABCSG-18 je pri ženskah, ki so prejemale zaviralce aromataze, pokazala manj zlomov ob zdravljenju z denosumabom.
Krvne maščobe, srce in drugi učinki
Pri nekaterih bolnicah se med zdravljenjem z anastrozolom zviša raven holesterola. Ni povsem jasno, ali zaradi tega prihaja do več srčno-žilnih dogodkov. Pojavijo se lahko tudi vročinski oblivi, suhe sluznice, glavoboli, utrujenost in slabost. Občasno se lasje stanjšajo. Redko se zvišajo jetrni encimi ali raven kalcija v krvi, zelo redko pa se pojavijo hude kožne reakcije.
| Pogostnost po povzetku glavnih značilnosti zdravila | Primeri |
|---|---|
| Zelo pogosti (več kot 1 od 10) | vročinski oblivi, glavoboli, bolečine in okorelost sklepov, šibkost, slabost, kožni izpuščaj |
| Pogosti (do 1 od 10) | stanjšanje las, driska, bruhanje, zaspanost, sindrom karpalnega kanala, bolečine v kosteh, povišane krvne maščobe, suhost nožnice |
| Občasni (do 1 od 100) | preskakovanje prsta, povišana raven kalcija v krvi, vnetje jeter |
| Redko do zelo redko | multiformni eritem, Stevens-Johnsonov sindrom, hude alergijske reakcije |
Medsebojno delovanje
V primerjavi z nekaterimi drugimi zdravili za zdravljenje raka ima anastrozol le malo pomembnih interakcij. Kljub temu je pomembnih nekaj stvari.
- Pripravki, ki vsebujejo estrogen: hormonsko nadomestno zdravljenje, nekatere vaginalne kreme ali rastlinski pripravki z estrogenskim učinkom lahko zmanjšajo korist zdravljenja.
- Tamoksifen: ob sočasni uporabi je v raziskavi ATAC znižal raven anastrozola in ni prinesel dodatne koristi.
- Jetrni encimi: V običajnih odmerkih anastrozol skoraj ne vpliva na razgradnjo drugih zdravil; študije pri antikoagulantih, kot je varfarin, niso pokazale pomembnih sprememb.
Kontraindikacije
Povzetek glavnih značilnosti zdravila izključuje uporabo anastrozola v naslednjih primerih:
- nosečnost in dojenje.
- Ženske pred menopavzo brez sočasnega zaviranja delovanja jajčnikov.
- Huda ledvična okvara.
- Zmerna do huda bolezen jeter.
- Znana preobčutljivost za učinkovino ali katero koli sestavino zdravila.
Anastrozol ni odobren za otroke in mladostnike. Študije pri dečkih z nizko rastjo ali motnjami pubertete niso dokazale zadostne koristi.
Spremljanje med zdravljenjem
- Meritev kostne gostote (DXA) pred začetkom zdravljenja in v rednih presledkih med zdravljenjem.
- Preverjanje preskrbljenosti z vitaminom D in kalcijem.
- Občasno določanje ravni maščob v krvi, zlasti ob prisotnem tveganju za bolezni srca in ožilja.
- Ravni hormonov, kadar status menopavze ni zanesljivo znan.
- Povpraševanje o težavah s sklepi, da jih je mogoče zgodaj zdraviti.
Anastrozol pri moških
Tudi moški potrebujejo estrogen. Velik del njihovega estradiola nastane iz testosterona s pomočjo aromataze. Redki primeri moških s prirojenim pomanjkanjem aromataze so pokazali, kaj se zgodi brez tega hormona: rastne plošče se ne zaprejo, kosti pa ostanejo krhke. Študija v reviji New England Journal of Medicine iz leta 2013 je poleg tega pokazala, da sta pri moških porazdelitev maščobe in spolna želja deloma odvisni od estradiola, ne le od testosterona.
Če anastrozol pri moškem zniža estradiol, se možgani odzovejo podobno kot pri mlajših ženskah. Hipofiza začne izločati več LH, zaradi česar moda povečajo tvorbo testosterona. Raziskovalci so ta učinek preučevali pri starejših moških z nizko ravnjo testosterona. Raven testosterona se je sicer zvišala. Vendar je študija v reviji Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism iz leta 2009 po enem letu ugotovila zmanjšanje kostne gostote v hrbtenici. Anastrozol ni odobren za uporabo pri moških, niti pri moškem raku dojke, kjer ga smernice predvidevajo kvečjemu v kombinaciji z zaviranjem hormonov.
Povečanje prsi pri moških
Pogosto se domneva, da bi moral zaviralec aromataze pomagati pri povečanju moške prsne žleze. Vendar kontrolirana študija pri dečkih s pubertetno ginekomastijo (J Clin Endocrinol Metab 2004) ni ugotovila razlike v primerjavi s placebom. Pri že prisotnem, zatrdlem žleznem tkivu je umik sprememb z zdravili tako ali tako težaven. Vzrok ginekomastije mora vedno oceniti zdravnik, saj so lahko v ozadju tudi bolezni jeter, mod ali ščitnice.
Uporaba brez zdravniškega nadzora
V svetu vadbe za moč se anastrozol uporablja za blaženje neželenih učinkov drugih hormonskih pripravkov, povezanih z estrogenom. To ni odobrena medicinska uporaba. Glavna težava je, da lahko preveč znižana raven estradiola sama povzroči težave. Mednje spadajo bolečine v sklepih, pomanjkanje energije, zmanjšan libido, neugodne vrednosti maščob v krvi z znižanjem HDL in dolgoročna izguba kostne mase. Poleg tega obstaja past pri merjenju. Pogosti imunološki testi pri zelo nizkih vrednostih estradiola pri moških niso natančni. Zanesljivejše rezultate daje masna spektrometrija (LC-MS/MS), ki je ne ponuja vsak laboratorij.
Pet zmot o anastrozolu
| Trditev | Kaj dejansko velja |
|---|---|
| »Anastrozol je antiestrogen, kot je tamoksifen.« | Ne blokira receptorja, temveč tvorbo hormona. Njegov mehanizem delovanja je drugačen. |
| »Čim manj estrogena, tem bolje.« | Estrogen je potreben za kosti, sklepe, žile in možgane tako pri ženskah kot pri moških. Pomanjkanje ima lastne posledice. |
| »Deluje pri vsaki ženski z rakom dojke.« | Samo pri tumorjih s hormonskimi receptorji in le, če jajčniki niso več aktivni ali je njihovo delovanje zavrto. |
| »Bolečine v sklepih so namišljene.« | Dobro so dokumentirane in prizadenejo velik delež bolnic. Obstajajo načini za njihovo lajšanje. |
| »Zaviralec aromataze se na dopinškem testu ne pokaže.« | Akreditirani laboratoriji v vzorcih urina rutinsko iščejo anastrozol in njegove presnovke. |
Pravni položaj v Nemčiji
V Nemčiji je anastrozol mogoče izdajati v lekarnah samo na zdravniški recept. Kdor zdravilo proizvaja, uvaža ali daje v promet brez uradnega dovoljenja, ravna v nasprotju z zakonom o zdravilih (AMG). Poleg tega je anastrozol uvrščen na seznam snovi v zakonu proti dopingu (AntiDopG), in sicer v skupino zaviralcev aromataze. Trgovanje z njim in njegova izdaja za namene dopinga sta zato kazniva, prav tako posedovanje in pridobitev nad določenimi količinami.
Za športnice in športnike veljajo tudi pravila WADA. Zaviralci aromataze so navedeni v razdelku S4.1 in so prepovedani tako med tekmovanji kot zunaj njih. Športnice, ki se zdravijo zaradi raka dojke, lahko pridobijo terapevtsko izjemo, za katero morajo zaprositi vnaprej.
Pogosta vprašanja
Kako hitro se raven estrogena zniža pri jemanju anastrozola?
Pri ženskah po menopavzi se raven estradiola v nekaj dneh občutno zniža. Učinkovina doseže polni učinek, ko se po približno enem tednu vzpostavi stabilna raven.
Ali anastrozol povzroča utrujenost ali spremeni razpoloženje?
Pogosto se navajata utrujenost in šibkost. Pojavijo se lahko tudi težave s spanjem in potrtost. Kdor opazi takšne spremembe, naj jih omeni pri naslednjem kontrolnem pregledu.
Ali se lahko zaradi anastrozola zredimo?
V študijah povečanje telesne mase v primerjavi s tamoksifenom ni izstopalo kot težava. Manj gibanja zaradi bolečin v sklepih pa lahko k temu posredno prispeva.
Kaj pomaga pri težavah s sklepi?
Redno gibanje, fizioterapija in preprosta protibolečinska zdravila pogosto pomagajo. Včasih pomaga zamenjava z drugim zaviralcem aromataze. O tem se je treba vedno pogovoriti z zdravstveno ekipo.
Ali je anastrozol isto kot letrozol?
Oba sta nesteroidna zaviralca aromataze z zelo podobnim učinkovanjem. Razlikujeta se v podrobnostih, kot sta razpolovni čas in moč zaviranja. V neposrednih primerjalnih študijah nobeden ni bil jasno učinkovitejši.
Zaključek
Anastrozol 1 mg vsebuje učinkovino, ki zavira tvorbo estrogena pri njenem izvoru. Pri ženskah po menopavzi s hormonsko receptorsko pozitivnim rakom dojke zmanjša tveganje za ponovitev bolezni učinkoviteje kot tamoksifen, kot kažejo študija ATAC in druge raziskave. Cena tega so pogoste težave s sklepi in pospešena izguba kostne mase, zaradi česar so potrebne kontrole in pogosto tudi spremljevalno zdravljenje za zaščito kosti. Pred menopavzo sama učinkovina ne deluje zanesljivo.
Anastrozol pri moških ni odobren. Študije kažejo, da pomanjkanje estrogena škoduje tudi moškemu okostju. Ali in kako je zdravljenje primerno, se je najbolje posvetovati z ginekološko-onkološko ambulanto ali centrom za bolezni dojk.