Letrozol 2,5 mg é o inibidor da aromatase que, segundo as medições, suprime mais eficazmente a produção de estrogénios. Há quase três décadas que esta substância ativa é uma componente essencial do tratamento do cancro da mama. Atualmente, é utilizada não só isoladamente, mas também com frequência em associação com medicamentos modernos de terapêutica dirigida contra o cancro. Fora da oncologia, o letrozol teve uma segunda carreira surpreendente: no tratamento da infertilidade, embora não esteja autorizado para esse fim na Alemanha.
Este texto explica passo a passo a estrutura do letrozol e as razões da sua elevada eficácia. Apresenta as indicações autorizadas, os estudos que fundamentaram o seu papel e os efeitos secundários que podem ocorrer. Seguem-se o debate sobre a sua utilização em casos de infertilidade, as experiências em rapazes e homens e o enquadramento legal na Alemanha.
O essencial em resumo
- Grupo farmacológico: inibidor não esteroide da aromatase, administrado sob a forma de comprimido.
- Efeito: A produção de estrogénios pelo organismo de mulheres após a menopausa diminui quase até zero.
- Autorização: cancro da mama com recetores hormonais positivos após a menopausa, em várias fases da doença.
- Particularidade: O letrozol foi particularmente bem estudado como tratamento adjuvante prolongado após cinco anos de tamoxifeno.
- Riscos: afrontamentos, dores articulares, níveis de colesterol mais elevados e perda de massa óssea.
- Enquadramento legal: sujeito a receita médica, incluído na lei antidopagem e sempre proibido no desporto.
Porque se bloqueia o estrogénio na origem
Cerca de dois em cada três casos de cancro da mama apresentam recetores de estrogénio ou progesterona. Estes tumores utilizam a hormona como um sinal de crescimento. Depois da menopausa, os ovários produzem apenas vestígios de estradiol. O restante é produzido pelos tecidos adiposo, cutâneo e outros, que para isso precisam da enzima aromatase. Sem esta conversão, o tumor fica sem o seu sinal.
Existem duas estratégias fundamentais. É possível bloquear os recetores de estrogénio nas células cancerígenas, como faz o Tamoxifen. Ou impedir que a hormona sequer se forme. O Letrozol segue esta segunda via. Ao contrário de um bloqueador dos recetores, não tem qualquer efeito parcialmente estrogénico no útero ou no sistema de coagulação do sangue.
Estrutura de um inibidor
Quimicamente, o Letrozol é uma molécula relativamente pequena. No seu centro encontra-se um átomo de carbono, ao qual estão ligados três componentes: um anel de triazol e dois anéis de benzeno, cada um com um grupo nitrilo. Esta estrutura nada tem em comum com as hormonas esteroides. É precisamente esse o objetivo: a substância ativa não deve atuar como uma hormona, mas apenas desativar uma enzima específica.
A aromatase contém no seu centro um heme com um átomo de ferro. Um átomo de azoto do anel de triazol liga-se a esse ferro. Ao mesmo tempo, os dois grupos nitrilo encaixam na cavidade onde normalmente se encontra a estrutura esteroide do precursor. Esta dupla ligação explica porque é que o Letrozol se liga de forma tão forte e específica. Nas concentrações habituais, não se verifica uma inibição mensurável de outras enzimas da família do citocromo P450, que produzem cortisol e aldosterona na glândula suprarrenal.
Qual é a verdadeira intensidade da inibição?
Um grupo de investigação norueguês estudou esta questão em pormenor. Num estudo publicado no Journal of Clinical Oncology em 2002, doentes pós-menopáusicas receberam Anastrozol e Letrozol, sucessivamente. Com hormonas marcadas radioativamente, os investigadores mediram a quantidade de androstenediona que ainda era convertida em estrogénio em todo o organismo. Com Letrozol, a inibição foi de cerca de 99 por cento; com Anastrozol, de pouco mais de 97 por cento. Os níveis de estrogénio no sangue também diminuíram mais com Letrozol.
Durante muito tempo, não se soube se esta diferença era relevante para as doentes. O estudo FACE comparou diretamente os dois medicamentos em mais de 4.000 mulheres com envolvimento dos gânglios linfáticos. A maior inibição não proporcionou uma vantagem mensurável na sobrevivência sem doença. A superioridade bioquímica e o benefício clínico são, portanto, duas coisas diferentes.
Desenvolvimento e aprovação
O Letrozol resulta de um programa de investigação na Suíça que, na década de 1980, procurava especificamente inibidores da aromatase mais eficazes. Um resultado anterior deste trabalho foi o Fadrozol, um derivado do imidazol. Embora reduzisse significativamente o estrogénio, também afetava a produção de aldosterona. O sucessor, identificado no laboratório como CGS 20267, era muito mais seletivo. Chegou ao mercado europeu em meados da década de 1990 e foi aprovado nos EUA em 1997, em ambos os casos com o nome comercial Femara.
Inicialmente, o Letrozol destinava-se apenas a mulheres cujo cancro da mama avançado continuava a crescer durante uma terapêutica antiestrogénica. Gradualmente, novos estudos alargaram a sua utilização ao tratamento inicial, à terapêutica adjuvante após uma operação e ao tratamento antes da intervenção. Atualmente, a proteção da patente já expirou há muito e estão disponíveis numerosos genéricos.
O que acontece ao Letrozol no organismo
O Letrozol é quase totalmente absorvido pelo intestino. Cerca de 60 por cento liga-se a proteínas no sangue, sobretudo à albumina. A substância ativa distribui-se bem pelos tecidos. É de salientar que demora a atingir um nível estável: como a eliminação diminui um pouco com a administração contínua, as concentrações após algumas semanas são superiores ao que seria de esperar com uma única toma.
| Propriedade | Valor | O que significa |
|---|---|---|
| Biodisponibilidade | quase 100 % | O comprimido passa praticamente na totalidade para o sangue |
| Ligação às proteínas | cerca de 60 % | Uma grande parte encontra-se livre e ativa |
| Semivida | cerca de 2 dias, mais tempo com a administração contínua | Após a interrupção, são necessárias várias semanas para que a substância ativa desapareça por completo |
| Nível estável | após 2 a 6 semanas | O efeito máximo instala-se gradualmente |
| Enzimas de metabolização | CYP3A4 e CYP2A6 | Outros medicamentos que influenciam estas enzimas podem alterar os níveis |
| Eliminação | sobretudo pelos rins, sob a forma de glucuronido | Em caso de lesão hepática grave, a exposição duplica aproximadamente |
Indicações aprovadas do Letrozol na Alemanha
A informação do medicamento restringe a utilização a mulheres que já tenham concluído a menopausa, seja naturalmente ou devido a um tratamento. O tumor deve apresentar recetores hormonais ou ter um estado dos recetores desconhecido. Neste âmbito, existem várias indicações:
- Terapêutica adjuvante, ou seja, tratamento após a cirurgia de um cancro da mama invasivo em fase inicial.
- Terapêutica adjuvante prolongada após cerca de cinco anos de tratamento padrão com Tamoxifen.
- Terapêutica neoadjuvante, ou seja, tratamento antes da operação, quando a quimioterapia não é adequada e se pretende reduzir o tamanho do tumor.
- Terapêutica de primeira linha no cancro da mama avançado hormono-dependente.
- Doença avançada que voltou a progredir após um tratamento antiestrogénico.
Combinação com medicamentos de ação dirigida
No cancro da mama metastático, positivo para recetores hormonais e HER2-negativo, o Letrozol é atualmente muitas vezes combinado com um inibidor de CDK4/6. Estes medicamentos, como o Palbociclib ou o Ribociclib, travam o ciclo de divisão das células cancerígenas. No estudo PALOMA-2 (New England Journal of Medicine, 2016), a combinação com Palbociclib prolongou o período sem progressão da doença de cerca de 14,5 para quase 25 meses. Mais tarde, o estudo MONALEESA-2 também demonstrou uma maior sobrevivência global com Ribociclib mais Letrozol, conforme publicado em 2022 na mesma revista. A aprovação desta combinação está associada ao respetivo inibidor de CDK4/6.
Os estudos sobre a substância ativa
Vários estudos de grande dimensão estabeleceram o papel do letrozol. Cada um responde a uma questão específica, desde o tratamento antes da cirurgia até à duração recomendada da hormonoterapia.
| Estudo | O que foi investigado | Principal resultado |
|---|---|---|
| PO25 (J Clin Oncol 2001) | Letrozol versus tamoxifeno como tratamento inicial do cancro da mama avançado | Tempo até à progressão de cerca de 9 em vez de 6 meses |
| P024 (Ann Oncol 2001) | Quatro meses de letrozol ou tamoxifeno antes da cirurgia | Resposta tumoral mais frequente e maior possibilidade de cirurgia conservadora da mama |
| MA.17 (NEJM 2003) | Letrozol ou placebo após cinco anos de tamoxifeno, em mais de 5.000 mulheres | Cerca de 40 % menos recaídas; o estudo foi desvendado antes do previsto |
| BIG 1-98 (NEJM 2005 e 2009) | Letrozol, tamoxifeno e ambos em sequência, em mais de 8.000 mulheres | Letrozol isolado foi superior ao tamoxifeno isolado; as sequências não trouxeram benefícios adicionais |
| MA.17R (NEJM 2016) | Prolongamento para um total de dez anos de inibidor da aromatase | Menos recaídas, sobretudo na mama contralateral, mas sem aumento da sobrevivência |
| SOLE (Lancet Oncol 2018) | Toma contínua versus toma com uma pausa anual de três meses | Sem diferença na sobrevivência livre de doença |
Durante quanto tempo é suficiente?
O cancro da mama com recetores hormonais pode regressar muitos anos após o tratamento inicial. Por isso, o estudo MA.17 foi tão importante: demonstrou pela primeira vez que prolongar o tratamento para além de cinco anos traz benefícios. Os estudos posteriores sobre o prolongamento do tratamento tiveram resultados menos consistentes. O benefício é geralmente reduzido e deve ser ponderado face à perda de massa óssea e às dores articulares. Atualmente, as orientações recomendam definir a duração total com base no risco individual de recaída, por exemplo, considerando a dimensão do tumor e o envolvimento dos gânglios linfáticos.
Quando não se toma o comprimido
A hormonoterapia só é eficaz se for mantida durante vários anos. Estudos realizados na prática clínica mostram que uma proporção considerável de mulheres interrompe o tratamento ou toma a medicação de forma irregular no prazo de cinco anos. O motivo mais frequente são as queixas articulares e musculares. O estudo SOLE também é interessante neste contexto, pois avaliou pausas programadas. Estas pausas não são uma recomendação padrão, mas mostram que é possível falar abertamente sobre a tolerabilidade do tratamento.
Efeitos secundários
A maioria dos efeitos indesejáveis decorre diretamente da redução dos estrogénios. Em comparação com o tamoxifeno, no estudo BIG 1-98, os coágulos sanguíneos e o cancro do endométrio foram menos frequentes. Em contrapartida, ocorreram mais fraturas ósseas: ao fim de pouco mais de quatro anos, em quase 9 % das mulheres, contra quase 6 %. Também foram detetados níveis elevados de colesterol com maior frequência durante o tratamento com letrozol. Os acontecimentos cardíacos graves foram raros no conjunto, mas ocorreram com um pouco mais de frequência com letrozol neste estudo.
| Frequência | Exemplos típicos do Folheto Informativo |
|---|---|
| Muito frequentes (mais de 1 em cada 10) | Suores e afrontamentos, dores articulares, cansaço, colesterol elevado |
| Frequentes (até 1 em cada 10) | Dores de cabeça, tonturas, tensão arterial elevada, problemas digestivos, queda de cabelo, dores musculares e ósseas, osteoporose, aumento de peso, retenção de líquidos, humor deprimido |
| Pouco frequentes (até 1 em cada 100) | Síndrome do túnel cárpico, perturbações da memória, palpitações, inflamação das veias, irritação ocular, cataratas |
| Raros | Embolia pulmonar, tromboses arteriais, acidente vascular cerebral |
Proteção dos ossos
Como o Letrozol acelera a perda óssea, deve ser feita uma medição da densidade óssea no início do tratamento. Dependendo do resultado e de outros fatores de risco, podem ser utilizados cálcio, vitamina D, exercício físico e, se necessário, um medicamento para fortalecer os ossos, como o ácido zoledrónico ou o Denosumab. É interessante notar que, em estudos realizados com mulheres após a menopausa, o ácido zoledrónico não só protegeu os ossos, como também reduziu ligeiramente a frequência das recaídas.
Interações
- Tamoxifeno: Se for administrado em simultâneo, a concentração de Letrozol diminui cerca de um terço. Por isso, não está prevista a combinação dos dois medicamentos.
- Indutores enzimáticos potentes: Substâncias ativas como a Rifampicina, a Carbamazepina ou a erva-de-são-joão podem acelerar a metabolização através do CYP3A4.
- Substratos sensíveis: O próprio Letrozol inibe significativamente o CYP2A6 e moderadamente o CYP2C19. É necessária atenção no caso de medicamentos com uma margem terapêutica estreita que sejam metabolizados através do CYP2C19.
- Estrogénios: Os medicamentos hormonais com estrogénio atuam diretamente contra o mecanismo de ação.
Quando o Letrozol não é indicado
- Em mulheres cujo estado hormonal ainda é pré-menopáusico.
- Durante a gravidez.
- Durante a amamentação.
- Em caso de hipersensibilidade ao Letrozol ou a qualquer outro componente.
Uma insuficiência hepática grave e uma função renal muito reduzida exigem precauções especiais. Nas mulheres cuja menopausa foi induzida por quimioterapia, a função ovárica pode recuperar. Nestes casos, é aconselhável repetir as análises hormonais.
Letrozol e desejo de engravidar
Nas mulheres com função ovárica preservada, uma breve redução dos estrogénios funciona como um sinal de alerta para o cérebro. A hipófise liberta mais FSH e um folículo amadurece nos ovários. Os especialistas em medicina da reprodução utilizam este efeito desde o início dos anos 2000 em mulheres que não ovulam regularmente, sobretudo na síndrome dos ovários poliquísticos (SOP). O Letrozol é administrado apenas durante alguns dias no início do ciclo, pelo que, caso ocorra uma conceção, já terá sido quase totalmente eliminado do organismo.
Um grande estudo comparativo norte-americano publicado no New England Journal of Medicine em 2014 concluiu que as mulheres com SOP tratadas com Letrozol tiveram mais nados-vivos do que as tratadas com Clomifeno. A diretriz internacional sobre a SOP de 2023 indica agora o Letrozol como tratamento preferencial para induzir a ovulação. Ainda assim, na Alemanha, a sua utilização continua a ser off-label. Os médicos têm de prestar esclarecimentos específicos sobre esta utilização.
O debate sobre malformações
Em 2005, uma comunicação apresentada num congresso canadiano causou grande polémica. O relato referia mais malformações cardíacas e ósseas em cerca de 150 crianças após tratamento com Letrozol do que num grupo de comparação. O fabricante alertou então os médicos para não utilizarem a substância ativa no tratamento da infertilidade. No entanto, o estudo foi alvo de fortes críticas, uma vez que o grupo de comparação era constituído por mulheres sem problemas de fertilidade. Uma análise de mais de 900 recém-nascidos, publicada em Fertility and Sterility em 2006, não encontrou diferenças em relação ao Clomifeno. Estudos posteriores confirmaram, em grande medida, estes resultados. Ainda assim, uma gravidez existente continua a ser uma contraindicação clara.
Rapazes e homens
Nos homens, o estradiol não só regula o mecanismo de retroação com a hipófise, como também o fecho das placas de crescimento. Esta observação levou à realização de ensaios em rapazes com puberdade tardia. Num estudo finlandês publicado no Lancet em 2001, foi administrado Letrozol juntamente com testosterona e observou-se um aumento da estatura final prevista. No entanto, estudos posteriores em rapazes com baixa estatura sem causa definida detetaram deformações nas vértebras em algumas das crianças tratadas. O Letrozol não está aprovado para crianças, e as sociedades médicas recomendam que a sua utilização se limite a estudos.
O Letrozol foi avaliado em pequenos estudos com homens adultos com excesso de peso e níveis baixos de testosterona. Os níveis de testosterona aumentaram, enquanto os de estradiol desceram, em alguns casos, abaixo do intervalo normal. Existem poucos dados a longo prazo sobre os ossos, o metabolismo das gorduras e o coração. É utilizado ocasionalmente na medicina da reprodução em determinadas formas de infertilidade masculina, também sem aprovação.
Utilização no meio desportivo
Devido à sua ação potente, o Letrozol é mencionado em fóruns de musculação como forma de prevenir o aumento do tecido mamário ou a retenção de líquidos associados a outros medicamentos hormonais. Mas é precisamente a sua potência que constitui um problema. Uma privação quase total de estrogénios pode causar nos homens dores nas articulações, perda de libido, pioria do humor e diminuição do colesterol HDL, que tem um efeito protetor. Além disso, a longa semivida significa que não é possível corrigir rapidamente níveis demasiado baixos. Não existe fundamento médico para esta utilização.
Cinco ideias erradas comuns
| Ideia | O que dizem os dados |
|---|---|
| «A inibição mais forte também oferece as melhores hipóteses de cura.» | Na comparação direta com o Anastrozol no estudo FACE, não se observou qualquer benefício clínico. |
| «Após cinco anos de Tamoxifeno, a terapêutica hormonal termina sempre.» | Em caso de risco elevado de recaída, pode ser útil prolongar o tratamento com Letrozol, como demonstrou o estudo MA.17. |
| «Está comprovado que o Letrozol causa malformações na criança.» | A suspeita inicial baseava-se num grupo de comparação pouco adequado. Análises mais abrangentes não encontraram um risco superior ao do Clomifeno. |
| «Nos rapazes, promove o crescimento sem problemas.» | Existem indícios de deformações nas vértebras. Desaconselha-se a sua utilização fora do contexto de estudos. |
| «O que tem pouco efeito sobre os estrogénios não prejudica os homens.» | Os homens precisam de estradiol para os ossos, o metabolismo das gorduras e a função sexual. Uma carência acentuada tem consequências percetíveis. |
Enquadramento legal na Alemanha
Letrozol é um medicamento sujeito a receita médica. Só pode ser dispensado mediante receita médica, através de farmácias. Quem o produzir, importar ou vender sem autorização das autoridades comete uma infração ao abrigo da Lei dos Medicamentos (AMG). Além disso, o Letrozol está expressamente incluído na lista de substâncias abrangidas pela Lei Antidopagem (AntiDopG), na categoria dos inibidores da aromatase. Quem o utilizar para fins de dopagem comete uma infração. Quando existe essa intenção, também são proibidas a aquisição e a posse de quantidades não reduzidas.
No desporto organizado, aplica-se a lista de substâncias proibidas da WADA. O Letrozol está incluído na classe S4.1 e é proibido dentro e fora de competição. Os laboratórios antidopagem detetam a substância ativa e o seu metabolito de degradação, o carbinol, na urina. As atletas que estejam a receber tratamento para cancro da mama podem solicitar uma autorização de utilização terapêutica.
Perguntas e respostas
Porque é que o Letrozol demora semanas a fazer efeito por completo?
A substância ativa acumula-se lentamente até a absorção e a eliminação atingirem um equilíbrio. Embora o estradiol diminua acentuadamente logo nos primeiros dias, só se atinge o nível definitivo após várias semanas.
O Letrozol também ajuda contra o cancro da mama antes da menopausa?
Não quando utilizado isoladamente, porque os ovários ativos compensam o seu efeito. Nas mulheres mais jovens, só deve ser considerado em conjunto com a supressão da função ovárica, sendo essa decisão da competência de um centro especializado em cancro da mama.
É possível mudar do Letrozol para outro medicamento?
Sim. Em caso de baixa tolerabilidade, a mudança para anastrozol ou exemestano é uma opção habitual. Algumas mulheres toleram melhor outro medicamento, mesmo que os mecanismos de ação sejam semelhantes.
As dores nas articulações causadas pelo Letrozol são permanentes?
Na maioria dos casos, melhoram após o fim do tratamento. Durante a toma, o exercício físico regular, o treino de força e uma terapêutica da dor direcionada são frequentemente úteis.
O Letrozol é mais perigoso do que o clomifeno quando se pretende engravidar?
Os dados disponíveis não indicam que seja. No entanto, na Alemanha, não está aprovado para este efeito, pelo que a decisão cabe a uma clínica especializada em fertilidade.
Conclusão
Letrozol 2,5 mg contém o inibidor da aromatase que demonstrou a maior redução dos níveis de estrogénio. Foi estudado em todas as fases do tratamento do cancro da mama com recetores hormonais positivos após a menopausa, desde a terapêutica antes da cirurgia e o tratamento adjuvante prolongado até à combinação com inibidores de CDK4/6 em caso de metástases. Entre os efeitos adversos contam-se dores nas articulações, perda de massa óssea e alterações desfavoráveis dos lípidos no sangue, que exigem monitorização.
O Letrozol está consolidado internacionalmente nos tratamentos de fertilidade, mas continua a ser utilizado off-label na Alemanha. Não existem dados de segurança suficientes para crianças e homens. Quem tiver dúvidas sobre um tratamento deve contactar uma clínica de oncologia especializada, um centro certificado de tratamento do cancro da mama ou uma instituição de medicina reprodutiva.